生物體通過拓撲變換動态重組節點連接配接，形成适應環境的拓撲模式，進而在複雜環境中提升信号傳播的效率。
例如，腦網絡雖然受限于三維空間，但皮層褶皺将遠距離神經元連接配接起來，提供快速傳遞信号的捷徑。
同樣地，染色質折疊将增強子與啟動子連接配接，激活轉錄因子，精準調控約 2 萬個基因的表達。
生物體巧妙利用拓撲轉換來優化局部資訊傳播，這一原理啟發了生物分子計算的設計。最近，科學家們在相關計算模型的開發上也取得了新進展。
華東師範大學裴昊教授與上海交通大學樊春海院士團隊共同研發了一種拓撲程式設計的 DNA 折紙系統。
這種 DNA 納米結構通過拓撲變化實作的可變形折紙技術，能夠在納米尺度上建構動态架構，進而編碼信号節點之間的連接配接方式和網絡連通性，并突破性地在分子尺度實作了圖形計算。
“我們建構的 DNA 系統在單分子尺度上實作的複雜性控制程度處于已報道的人工分子體系前沿，這為分子圖形計算設計提供了新的探索方向。”裴昊表示。
該過程涵蓋了超過 100 個鍊置換反應，并且在分子層面上實作了雜交反應的高效拓撲變換。
該研究展示了将 DNA 折紙技術作為一種可程式設計的動态架構，以在納米級别進行拓撲圖形化計算。實驗中，他們成功展示了包含多達 77 個分子節點的信号傳輸網絡。
審稿人對研究評價稱，“該研究通過‘剪切’操作實作更進階的拓撲變換，将這一概念擴充到下一個層次，并用虧格、邊界數量和可定向性等正确的數學拓撲術語描述他們的系統。”
圖丨裴昊（來源：裴昊）
拓撲程式設計的 DNA 折紙系統有望為從生物醫學到材料科學的多個領域提供全新的思路。
具體來說，在智能分子計算系統開發、藥物定向釋放、診斷檢測、智能納米材料等方面具有巨大的應用潛力。
在智能分子計算系統開發方面，研究人員已論證該 DNA 折紙系統能夠作為計算支架實作可重構邏輯運算，并展現出用于計算系統開發的多種優勢，包括分子正交性、交叉反應等。
“如果我們能夠将拓撲變構與外界環境刺激相結合，使 DNA 結構能夠響應外界刺激進行拓撲變構進而調控計算功能，有望建構出具備适應性的、更智能化的分子計算系統。”裴昊說。
需要了解的是，這樣響應性快速的計算裝置可嵌入到細胞、組織、血清等生物材料中，能夠響應體内特定的信号（如 pH 值或溫度變化）進行計算實作分子診斷，進而實作精準的藥物遞送、智能診療、提高治療的有效性并減少副作用。
圖丨期刊當期封面（來源：Nature Chemistry）
日前，相關論文以《基于拓撲程式設計的 DNA 折紙結構中的分子信号傳播編碼》（Encoding signal propagation on topology-programmed DNA origami）為題，以期刊封面形式發表在 Nature Chemistry[1]。
華東師範大學博士生季玮、熊謝微、曹夢瑤、朱韻是共同第一作者，華東師範大學裴昊教授和上海交通大學樊春海院士擔任共同通訊作者。
圖丨相關論文（來源：Nature Chemistry）
生命的本質在于資訊的存儲、編碼和解碼。以模拟自然界 DNA 分子存儲高密度資訊和精準表達基因為出發點，樊春海院士團隊開始嘗試建構人工分子體系來處理分子資訊。
該研究曆時七年，是一項高度交叉學科的工作，融合了拓撲學、計算機、分子生物學和化學等多個領域，涉及精巧的分子折紙結構設計和比對的 DNA 單分子電路架構，以探索基于分子的圖形化計算。
裴昊課題組緻力于開發具備資訊處理能力的人工合成生物分子計算系統。但是，如此複雜和精巧的分子結構的設計對他們來說也是“第一次”。
這樣全局的構象變化需要考慮的設計因素非常多，例如分子層面上的應力、扭轉力都需要考量，并通過模拟等不斷調整。
他們先後利用多種款設計軟體及實驗驗證，才完成了從幾何模型、粗粒度模型、到序列設計生成及仿真模拟的全部設計流程。
圖丨基于 DNA 折紙系統的拓撲轉換與計算（來源：Nature Chemistry）
在該研究中，人工疊代、精确控制 DNA 分子構成的大分子組裝體系的拓撲結構變化。研究人員在這種結構上研究了單個分子的信号傳遞，并展示了 3 種不同 DNA 折紙結構的兩次連續拓撲變換。
此外，該系統還可進行三個多用途、可程式設計雙軌電路的連續計算功能切換，并具備多種邏輯計算功能。
基于拓撲變構實作計算網絡節點連接配接模式的變換，該系統在納米尺度上展現出極高的拓撲可程式設計性，為拓撲圖形化計算提供了新的設計思路。
在實驗階段，折紙結構的組裝本質上是分子雜交到最終穩定狀态的過程，一個合适的實驗條件設定至關重要，研究人員嘗試了多種實驗條件設定，包括後續的純化條件，以優化折紙的組裝效率與産率。
結果顯示，初始折紙的組裝效率能夠達到 80% 以上，拓撲變構效率則高達 70% 以上。
值得注意的是，這項研究成功地實作了信号在三維折紙形狀的表面上，沿着長度超過約 300 納米、不同方向和不同曲率（凹面/凸面皆可）的路徑傳播。
裴昊解釋說道：“這與我們所熟知的多米諾骨牌效應相似，一個發夾分子的解開引起後續一系列分子發夾的解開，進而實作分子信号在 3D 曲面上的傳遞。”
這樣的信号傳播方式使空間組織成為控制分子信号傳遞的主要因素之一，可極大地減少對于分子元件正交性的要求。
此外，這樣的信号傳遞速度非常快，同時發夾分子之間的距離間隔使得分子間的交叉反應被極大地減少。
未來有望基于此開發出更複雜的分子計算系統，為分子電路規模擴充面臨的設計困難和交叉反應等問題提供新的解決方案。
圖丨可重構拓撲 DNA 折紙的設計和可視化（來源：Nature Chemistry）
據了解，研究人員在後續的研究階段中，将繼續關注相關問題并尋找解決方案。
首先，拓撲結構的複雜性有待進一步提高，未來的研究将關注如何建構更加複雜、動态的拓撲結構，并實作更高層次的可程式設計性。
這涉及開發新的适配拓撲程式設計需求的設計和仿真模拟工具，使拓撲結構能夠以更高的精度進行程式設計和操作。
其次，結構的穩定性将直接影響其在生物環境中的應用潛力。
下一步，該課題組計劃探索如何增強拓撲結構的穩定性和耐久性，特别是在外界環境變化（如溫度、pH 值、離子濃度等）或複雜操作條件下保持其功能和形狀，這可能需要改進材料或優化結構設計。
此外，現有的拓撲圖形化計算能力仍然有限，是以該團隊将探索如何通過更複雜的拓撲結構設計、多結構組合、新型計算模型開發，以及結合多折紙結構進行并行計算等方式提升計算能力。
與此同時，他們将與樊春海院士更深入地合作，将拓撲圖形化計算擴充到 DNA 存儲、納米診療和精準醫學等領域。
如果能夠将基于 DNA 折紙術的 DNA 存儲方式與拓撲圖形化計算相結合，有望建構出存算一體的新型 DNA 存儲系統。
“這不僅能夠存儲資訊，同時也能夠直接原位處理所存儲的資訊，期待我們的合作共同推動領域的快速發展。”裴昊說。
參考資料：
1.Ji, W., Xiong, X., Cao, M.et al. Encoding signal propagation on topology-programmed DNA origami. Nature Chemistry 16, 1408–1417 (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01565-2
排版：初嘉實