為了促進臨床醫生了解風濕免疫病學最新進展，并将其應用于臨床實踐與科研工作中，《醫脈通風濕免疫科》特别推出了“風濕講壇”系列欄目。這一欄目旨在報道大陸風濕免疫領域傑出教授的最新研究成果，讓臨床醫生與科研工作者了解風濕免疫疾病的領域前沿，助力最新研究成果轉化為臨床實踐。
本期醫脈通有幸邀請到北京大學第三醫院風濕免疫科穆榮教授，分享其在國際權威期刊《Rheumatology（OXFORD）》上發表的一項研究——《Reproductive health in female patients with systemic sclerosis：a cross-sectional study》1。
專家簡介
穆榮教授
北京大學第三醫院風濕免疫科 教授 博士生導師
中國女醫師協會風濕免疫分會副主任委員
北京中西醫結合學會風濕病學委員會副主任委員
海峽兩岸專委會風濕病分會常委
北京免疫學會常務理事
亞太風濕聯盟教育委員會共同主席
研究背景
系統性硬化病（SSc）是一類以皮膚增厚變硬為突出表現的系統性自身免疫病，于2018年列入中國第一批罕見病目錄。女性好發SSc好發于女性，約50%的患者在育齡期發病。作為一種全身性疾病，除累及皮膚外，SSc還可影響内髒器官，如生殖系統。生殖健康是指生殖系統的健康狀況及其正常生理功能和過程，是人類健康的核心要素和女性健康重要基石。
随着人口老齡化，保障育齡婦女的生育權利尤為重要，而SSc對女性生殖健康的影響是一個值得研究的問題。既往研究顯示SSc患者可出現繼發性性腺功能減退以及SSc患者的妊娠結局預後較差。但由于所涉及的研究樣本量小且各研究結論不一緻，SSc對生殖健康的影響以及相關因素還有待進一步研究。
研究目的
探讨SSc對女性患者生殖健康的影響以及相關因素。
研究方法
采用問卷調查的方式對中國硬皮病組織的女性患者進行橫斷面研究。收集生殖健康狀況的資料，包括患者月經和生育情況。過早絕經指在40歲之前停止月經，早絕經指最後一次月經在40-45歲之間。對于發病後妊娠的患者，每次妊娠均與年齡相仿的健康孕婦相比對。分析臨床特征與生殖健康狀況之間的關系。
研究結果
➤ 基線特征
該研究共納入342例SSc女性患者，平均年齡為46（35，54）歲，病程中位時間7（4，13）年。雷諾現象（296/342，86.6%）、幹燥（158/342，46.2%）和指端潰瘍（124/342，36.2%）是最常見的症狀；胃腸道受累（220/342，64.3%）和間質性肺病（ILD）（217/342，63.5%）是最常見的内髒損害。在342例SSc女性患者中，31.8%（108/342，95%CI 26.9%-36.7%）存在生殖健康問題。
➤ 過早絕經和早絕經在SSc患者中常見
納入患者中，絕經者164例，根據發病與絕經的時間關系，分為絕經前發病組（n=99，60.4%）和絕經後發病組（n=65，39.6%）。
- 與中國女性平均絕經年齡相比2，絕經前發病者的絕經年齡更小（45.2±6.1 vs. 48.2±4.4，P<0.001）。在絕經前發病的患者中，過早絕經（17/99，17.2% vs. 4.2%，P<0.001）和早絕經（28/99，27.3% vs. 11.7%，P<0.001）的發生率高于一般人群（圖1A）。
- 單因素分析中，發病年齡早、mRSS評分高、合并鈣質沉着（43±8 vs. 46±6，P<0.015）、雷諾現象（RP）（45±6.7 vs. 50.7±7.3，P<0.035）、指端潰瘍（DU）（42.3±7.6 vs. 47.3±5，P<0.007）和抗Scl-70抗體陽性（43.1±5.9 vs. 47.9±5.7，P<0.001）的患者絕經年齡較小（圖1B-G）。
- 多元線性回歸分析（F=3.153，P=0.007，校正R2=0.252）證明，發病年齡（P=0.018）和DU（P=0.020）是SSc患者絕經年齡的影響因素。
圖1 SSc患者絕經年齡分析
注：（A）SSc患者早絕經和早絕經的發生率vs.一般人群；（B-G）SSc臨床特征與生殖狀況的關系分析；DU，指端潰瘍；mRSS，改良Rodnan皮膚評分；RP，雷諾現象
➤ SSc患者的總體生殖行為受到疾病的影響
生育意願（238/298，79.9% vs. 91/298，30.5%，P<0.001）和嘗試妊娠（238/238，100% vs. 69/91，75.8%，P<0.001）的患者比例在發病前後具有顯著差異。
- 發病前，79.9%（238/298）患者有生育意願并均嘗試妊娠，96.2%（229/238）成功妊娠，3.8%（9/238）不孕。
- 發病後，僅有30.5%（91/298）的患者有生育意願，75.8%（69/91）的患者曾嘗試妊娠。其中，88.4%（61/69）妊娠成功。11.6%（8/69）不孕。
➤ SSc患者的不孕率未增加，自然流産率增高
31例患者在發病前後均有生育計劃，發病前和發病後的成功妊娠率分别為74.2%（23/31）和70%（22/31），差異無統計學意義（P=0.776）。與既往報道的總體不孕率相比3，本研究患者的不孕率未增加（26/342，7.6% vs. 15.5%）。
在妊娠結局方面，61例患者在發病後共計出現84次妊娠，其中，人工流産10次，自然流産9次。與全國資料相比4，SSc患者的自然流産率更高（9/74，12.2% vs. 4.3%，P<0.001）。妊娠期高血壓和先兆子痫的發病率與全國資料比較無顯著差異5。
➤ SSc患者的新生兒早産、低體重率、剖宮産率增加
對患者發病後的所有胎兒結局進行分析，每次妊娠均以1：2的比例與對照組進行比對。49例SSc患者中，共計84次妊娠，其中55次妊娠為活産。SSc組早産率（12/55，21.8% vs. 7/110，6.4%，P<0.003）和低體重（15/55，27.3% vs. 6/110，5.5%，P<0.001）率顯著高于對照組（圖2A）。伴DU者發生低出生體重兒的風險高于不伴DU者（11/27，40.7% vs. 3/22，13.6%，P=0.037，圖2B）。與對照組相比，SSc組剖宮産率明顯增加（27/55，49.1% vs. 21/110，19.1%，P<0.001，圖2A）。
圖2 SSc患者的新生兒早産、低體重率（LBW）、剖宮産率分析
研究結論
SSc女性患者生殖健康受損較為普遍，涉及多個臨床科室，特别是孕産婦保健方面，應進一步采取行動以改善SSc患者的生殖健康狀态。
專家點評
自身免疫性疾病在女性中多發，關注生殖健康對罹患自身免疫性疾病的女性患者尤為重要。本研究從SSc這一疾病視角出發，探讨了SSc女性患者的生殖健康狀況（絕經、生育情況）及相關因素。結果顯示，SSc患者生育意願降低，絕經年齡提前、妊娠和新生兒并發症（包括自然流産、早産兒和低體重兒）的風險增加，提示SSc患者在生殖健康方面可能面臨着額外的挑戰和風險；而SSc患者的不孕率與一般人群相比未增加，表明這類患者可成功妊娠。
在SSc患者絕經方面，本研究顯示絕經前發病的患者的絕經年齡比一般人群早2年左右，提示SSc可能會影響性腺功能，使SSc女性更早經曆更年期。既往研究亦揭示SSc患者卵巢儲備功能下降、絕經年齡提前比例增加，且病程長、使用環磷酰胺、使用強的松與絕經年齡有關6。根據本研究結果，絕經前發病的SSc患者中，SSc發病早、DU與絕經年齡較早相關，進一步支援SSc疾病本身對性腺功能的潛在影響，且發病早、病情重對性腺功能的損害大。目前，SSc患者早期絕經的病理機制尚不明确，有待進一步探讨。
在SSc女性生育方面，本研究顯示SSc可能對大多數患者的生育沒有重大影響，需注意的是，疾病相關因素是發病後計劃妊娠人數減少的主要原因，在這些患者中，一半以上未接受專業咨詢，這表明許多患者沒有得到生殖健康相關教育和支援。基于此，醫療保健人員應向所有SSc女性患者提供全面的生殖保健和健康咨詢，并鼓勵患者維護其生殖權利。
在妊娠結局方面，SSc女性患者的自然流産、早産兒和低體重兒發生率較高；伴有DU的患者中，低出生體重兒的發生風險更高。結合既往關于原發性雷諾綜合征女性患者的臨床研究結果7，早産和低出生體重兒與血管病變相關，提示在SSc女性患者中，尤其是伴有DU者，需更加關注新生兒不良結局的潛在風險并采取适當措施改善妊娠結局。
随着患者和社會對生育需求的增加，生殖健康越來越受到關注，對于育齡風濕病女性，優化計劃妊娠、妊娠期間及産後醫學護理，有助于提高妊娠品質及減少妊娠不良結局。風濕免疫科醫生和其他相關科室的臨床醫生應協作加強風濕病和肌肉骨骼疾病患者的生殖健康教育和管理。此外，臨床醫生在處理生殖健康問題時，需要綜合考量患者的價值觀、意願和并發症情況，與患者共享決策過程。
參考文獻：
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編輯：醫脈通
稽核：穆榮教授
排版：醫脈通
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