为了促进临床医生了解风湿免疫病学最新进展，并将其应用于临床实践与科研工作中，《医脉通风湿免疫科》特别推出了“风湿讲坛”系列栏目。这一栏目旨在报道大陆风湿免疫领域杰出教授的最新研究成果，让临床医生与科研工作者了解风湿免疫疾病的领域前沿，助力最新研究成果转化为临床实践。
本期医脉通有幸邀请到北京大学第三医院风湿免疫科穆荣教授，分享其在国际权威期刊《Rheumatology（OXFORD）》上发表的一项研究——《Reproductive health in female patients with systemic sclerosis：a cross-sectional study》1。
专家简介
穆荣教授
北京大学第三医院风湿免疫科 教授 博士生导师
中国女医师协会风湿免疫分会副主任委员
北京中西医结合学会风湿病学委员会副主任委员
海峡两岸专委会风湿病分会常委
北京免疫学会常务理事
亚太风湿联盟教育委员会共同主席
研究背景
系统性硬化病（SSc）是一类以皮肤增厚变硬为突出表现的系统性自身免疫病，于2018年列入中国第一批罕见病目录。女性好发SSc好发于女性，约50%的患者在育龄期发病。作为一种全身性疾病，除累及皮肤外，SSc还可影响内脏器官，如生殖系统。生殖健康是指生殖系统的健康状况及其正常生理功能和过程，是人类健康的核心要素和女性健康重要基石。
随着人口老龄化，保障育龄妇女的生育权利尤为重要，而SSc对女性生殖健康的影响是一个值得研究的问题。既往研究显示SSc患者可出现继发性性腺功能减退以及SSc患者的妊娠结局预后较差。但由于所涉及的研究样本量小且各研究结论不一致，SSc对生殖健康的影响以及相关因素还有待进一步研究。
研究目的
探讨SSc对女性患者生殖健康的影响以及相关因素。
研究方法
采用问卷调查的方式对中国硬皮病组织的女性患者进行横断面研究。收集生殖健康状况的数据，包括患者月经和生育情况。过早绝经指在40岁之前停止月经，早绝经指最后一次月经在40-45岁之间。对于发病后妊娠的患者，每次妊娠均与年龄相仿的健康孕妇相匹配。分析临床特征与生殖健康状况之间的关系。
研究结果
➤ 基线特征
该研究共纳入342例SSc女性患者，平均年龄为46（35，54）岁，病程中位时间7（4，13）年。雷诺现象（296/342，86.6%）、干燥（158/342，46.2%）和指端溃疡（124/342，36.2%）是最常见的症状；胃肠道受累（220/342，64.3%）和间质性肺病（ILD）（217/342，63.5%）是最常见的内脏损害。在342例SSc女性患者中，31.8%（108/342，95%CI 26.9%-36.7%）存在生殖健康问题。
➤ 过早绝经和早绝经在SSc患者中常见
纳入患者中，绝经者164例，根据发病与绝经的时间关系，分为绝经前发病组（n=99，60.4%）和绝经后发病组（n=65，39.6%）。
- 与中国女性平均绝经年龄相比2，绝经前发病者的绝经年龄更小（45.2±6.1 vs. 48.2±4.4，P<0.001）。在绝经前发病的患者中，过早绝经（17/99，17.2% vs. 4.2%，P<0.001）和早绝经（28/99，27.3% vs. 11.7%，P<0.001）的发生率高于一般人群（图1A）。
- 单因素分析中，发病年龄早、mRSS评分高、合并钙质沉着（43±8 vs. 46±6，P<0.015）、雷诺现象（RP）（45±6.7 vs. 50.7±7.3，P<0.035）、指端溃疡（DU）（42.3±7.6 vs. 47.3±5，P<0.007）和抗Scl-70抗体阳性（43.1±5.9 vs. 47.9±5.7，P<0.001）的患者绝经年龄较小（图1B-G）。
- 多元线性回归分析（F=3.153，P=0.007，校正R2=0.252）证实，发病年龄（P=0.018）和DU（P=0.020）是SSc患者绝经年龄的影响因素。
图1 SSc患者绝经年龄分析
注：（A）SSc患者早绝经和早绝经的发生率vs.一般人群；（B-G）SSc临床特征与生殖状况的关系分析；DU，指端溃疡；mRSS，改良Rodnan皮肤评分；RP，雷诺现象
➤ SSc患者的总体生殖行为受到疾病的影响
生育意愿（238/298，79.9% vs. 91/298，30.5%，P<0.001）和尝试妊娠（238/238，100% vs. 69/91，75.8%，P<0.001）的患者比例在发病前后具有显著差异。
- 发病前，79.9%（238/298）患者有生育意愿并均尝试妊娠，96.2%（229/238）成功妊娠，3.8%（9/238）不孕。
- 发病后，仅有30.5%（91/298）的患者有生育意愿，75.8%（69/91）的患者曾尝试妊娠。其中，88.4%（61/69）妊娠成功。11.6%（8/69）不孕。
➤ SSc患者的不孕率未增加，自然流产率增高
31例患者在发病前后均有生育计划，发病前和发病后的成功妊娠率分别为74.2%（23/31）和70%（22/31），差异无统计学意义（P=0.776）。与既往报道的总体不孕率相比3，本研究患者的不孕率未增加（26/342，7.6% vs. 15.5%）。
在妊娠结局方面，61例患者在发病后共计出现84次妊娠，其中，人工流产10次，自然流产9次。与全国数据相比4，SSc患者的自然流产率更高（9/74，12.2% vs. 4.3%，P<0.001）。妊娠期高血压和先兆子痫的发病率与全国数据比较无显著差异5。
➤ SSc患者的新生儿早产、低体重率、剖宫产率增加
对患者发病后的所有胎儿结局进行分析，每次妊娠均以1：2的比例与对照组进行匹配。49例SSc患者中，共计84次妊娠，其中55次妊娠为活产。SSc组早产率（12/55，21.8% vs. 7/110，6.4%，P<0.003）和低体重（15/55，27.3% vs. 6/110，5.5%，P<0.001）率显著高于对照组（图2A）。伴DU者发生低出生体重儿的风险高于不伴DU者（11/27，40.7% vs. 3/22，13.6%，P=0.037，图2B）。与对照组相比，SSc组剖宫产率明显增加（27/55，49.1% vs. 21/110，19.1%，P<0.001，图2A）。
图2 SSc患者的新生儿早产、低体重率（LBW）、剖宫产率分析
研究结论
SSc女性患者生殖健康受损较为普遍，涉及多个临床科室，特别是孕产妇保健方面，应进一步采取行动以改善SSc患者的生殖健康状态。
专家点评
自身免疫性疾病在女性中多发，关注生殖健康对罹患自身免疫性疾病的女性患者尤为重要。本研究从SSc这一疾病视角出发，探讨了SSc女性患者的生殖健康状况（绝经、生育情况）及相关因素。结果显示，SSc患者生育意愿降低，绝经年龄提前、妊娠和新生儿并发症（包括自然流产、早产儿和低体重儿）的风险增加，提示SSc患者在生殖健康方面可能面临着额外的挑战和风险；而SSc患者的不孕率与一般人群相比未增加，表明这类患者可成功妊娠。
在SSc患者绝经方面，本研究显示绝经前发病的患者的绝经年龄比一般人群早2年左右，提示SSc可能会影响性腺功能，使SSc女性更早经历更年期。既往研究亦揭示SSc患者卵巢储备功能下降、绝经年龄提前比例增加，且病程长、使用环磷酰胺、使用强的松与绝经年龄有关6。根据本研究结果，绝经前发病的SSc患者中，SSc发病早、DU与绝经年龄较早相关，进一步支持SSc疾病本身对性腺功能的潜在影响，且发病早、病情重对性腺功能的损害大。目前，SSc患者早期绝经的病理机制尚不明确，有待进一步探讨。
在SSc女性生育方面，本研究显示SSc可能对大多数患者的生育没有重大影响，需注意的是，疾病相关因素是发病后计划妊娠人数减少的主要原因，在这些患者中，一半以上未接受专业咨询，这表明许多患者没有得到生殖健康相关教育和支持。基于此，医疗保健人员应向所有SSc女性患者提供全面的生殖保健和健康咨询，并鼓励患者维护其生殖权利。
在妊娠结局方面，SSc女性患者的自然流产、早产儿和低体重儿发生率较高；伴有DU的患者中，低出生体重儿的发生风险更高。结合既往关于原发性雷诺综合征女性患者的临床研究结果7，早产和低出生体重儿与血管病变相关，提示在SSc女性患者中，尤其是伴有DU者，需更加关注新生儿不良结局的潜在风险并采取适当措施改善妊娠结局。
随着患者和社会对生育需求的增加，生殖健康越来越受到关注，对于育龄风湿病女性，优化计划妊娠、妊娠期间及产后医学护理，有助于提高妊娠质量及减少妊娠不良结局。风湿免疫科医生和其他相关科室的临床医生应协作加强风湿病和肌肉骨骼疾病患者的生殖健康教育和管理。此外，临床医生在处理生殖健康问题时，需要综合考量患者的价值观、意愿和并发症情况，与患者共享决策过程。
参考文献：
[1] Dai L, Xu D, Li X, et al. Reproductive health in female patients with systemic sclerosis: a cross-sectional study. Rheumatology (Oxford). 2024 Jul 1;63(7):1911-1916.
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编辑：医脉通
审核：穆荣教授
排版：医脉通
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