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【前列腺癌的疾病背景】
前列腺癌（prostate cancer，PCa）是男性泌尿生殖系統中最常見的惡性惡性良性腫瘤。根據國家癌症中心惡性良性腫瘤登記辦公室公布的資料顯示1，2016年大陸PCa發病率為11.05/10萬，死亡率為4.75/10萬。另據世界衛生組織國際癌症研究機構（IARC）預估，2022年中國PCa發病率高達18.6/10萬，新發病例超13.4萬人，死亡人數超4.8萬人；PCa近年來整體呈現快速增長的趨勢；此外，大陸中晚期PCa發病率明顯高于歐美國家，需要更為積極的局部或系統治療。
戈舍瑞林緩釋植入劑的注射部位問題不容忽視
雄激素剝奪治療（androgen deprivation therapy，ADT）是各種聯合治療方案的基礎，貫穿患者系統化治療的始終2。促性腺激素釋放激素（GnRH）激動劑作為最常見的ADT治療需要長期使用，是以需要開發緩釋劑型；目前主要有緩釋植入劑和微球兩種劑型。其中，戈舍瑞林緩釋植入劑在國内具有長期療效和安全性随訪資料，循證醫學證據貫穿PCa治療全程。然而，該緩釋植入劑型存在的注射部位相關的不良反應問題不容忽視。戈舍瑞林緩釋植入劑在國内說明書明确指出3，4：本品會導緻注射部位損傷，已有使用本品後注射部位出現損傷，包括疼痛、血腫、出血和血管損傷事件的報告，是以需監測患者的體征或腹部出血症狀。低體重指數（body mass index，BMI）和/或接受全劑量抗凝藥物治療的患者給予本品時需格外小心。
對于需要終生進行藥物去勢治療的PCa患者而言，緩釋植入劑帶來的疼痛、血腫、出血等注射部位問題，嚴重影響患者的注射體驗。2024版的《前列腺癌藥物去勢治療随訪管理中國專家共識》明确指出5：前列腺癌在盡可能延長患者生存期的同時，也應關注患者生活品質的改善。GnRH激動劑的不良反應和長期注射引起的不适是影響患者生活品質的重要因素，可能造成患者依從性降低，進而影響患者預後。
改善戈舍瑞林緩釋植入劑的注射部位疼痛問題
來自日本的兩項研究發現6，7，臨床實踐中有相當數量的PCa患者經戈舍瑞林緩釋植入劑腹前壁皮下注射後會感到一定程度的疼痛，需引起臨床工作者的重視和管理。
研究者通過冰敷皮膚可顯著減輕該緩釋植入劑導緻的注射部位疼痛，如冰敷組的平均視覺模拟評分法（VAS）評分比非冰敷組顯著降低（25.6mm vs 45.3mm，P＜0.001）。研究結果表明：可考慮采用冰敷皮膚的方法減輕戈舍林緩釋植入劑注射部位疼痛。此外，亞洲患者對注射部位疼痛的感覺更敏感。提示中國臨床工作者也需要重視患者注射部位疼痛問題。
向上滑動，了解兩項研究詳情
Part 1
研究目的
日本關西醫科大學開展研究6，旨在評估冰敷皮膚是否可以減輕戈舍瑞林緩釋植入劑導緻的注射部位疼痛。
研究方法
48例PCa患者既往接受過戈舍瑞林緩釋植入劑注射液（10.8 mg）的治療，第一次注射是正常不幹預，護士把針的三分之二插入皮下組織，入針的方向呈30°；第二次是采用清涼劑冰敷腹部皮膚30s後再注射（患者用紗布包裹清涼劑，敷在注射部位）。每次注射後均采用VAS評分對疼痛進行評估（0mm表示無痛，100mm表示劇烈的疼痛）。
研究結果
患者中位年齡73歲，既往接受過戈舍瑞林緩釋植入劑（10.8mg）中位給藥次數是4（1-15）次。第一次注射的所有患者平均VAS疼痛評分是32.4mm。冰敷注射部位皮膚後的平均VAS評分顯著降低至16.4mm（P=0.001）。
研究結論
在實際臨床中，相當數量的老年日本男性患者感到一定程度的疼痛。醫生應該嘗試冰敷以減輕患者注射部位的痛苦。
Part 2
研究目的
日本京都第一赤十字醫院開展研究7，旨在探索冷凍凝膠包的最佳冰敷時間，進而探索是否有效減少戈舍瑞林緩釋植入劑的注射疼痛。
研究方法
采用VAS評分對疼痛進行評估（0mm表示無痛，100mm表示劇烈的疼痛）。分為正常注射組和冷凍凝膠包冰敷組。
研究結果
在經過冰敷後：冰敷組的平均VAS評分比冰敷前顯著降低（25.6mm vs 45.3mm，P＜0.001）。
研究結論
日本臨床仍有相當數量的患者抱怨戈舍瑞林緩釋植入劑導緻的注射部位疼痛。對于抱怨注射部位疼痛的患者，可考慮采用冷凍凝膠包冰敷皮膚15s的方法減輕戈舍林緩釋植入劑注射部位疼痛。
有望降低戈舍瑞林緩釋植入劑的注射部位疼痛問題
上述冰敷在減輕注射部位疼痛的同時也帶來冰冷感，體驗并不完美；事實上，日本的兩項研究均表明，仍有部分患者抱怨冰敷太冷。那麼，是否可以對戈舍瑞林緩釋植入劑的劑型做創新性的改良，生産注射體驗更好的藥品呢？
中國微球制劑技術奮力突破，采用水包油包固（S/O/W）的乳化揮發法更新工藝，成功開發國産的戈舍瑞林微球，有望降低戈舍瑞林緩釋植入劑的注射部位疼痛問題。戈舍瑞林微球屬于國家2.2類新藥，即在保證療效的同時，降低注射部位不良反應，提高患者依從性。此外，戈舍瑞林微球開展多中心、随機、開放、平行、陽性藥對照臨床III期确證性臨床試驗8。
在藥品有效性方面，戈舍瑞林微球 vs 戈舍瑞林緩釋植入劑兩組首次給藥後第29天血清睾酮≤50ng/dl的患者比例分别為99.3%和100.0%；第29-85天維持去勢（血清睾酮≤50ng/dL）的患者比例戈舍瑞林微球組為99.3%，而戈舍瑞林緩釋植入劑組為97.8%。重複給藥72小時血清睾酮急劇升高至去勢水準以上患者比例戈舍瑞林微球組為0%，而戈舍瑞林緩釋植入劑組為1.4%。
在藥品安全性和耐受性方面，戈舍瑞林微球總體安全性良好，常見不良反應與同類藥物一緻；未發生與試驗藥物相關的嚴重不良事件；戈舍瑞林微球組整體及≥3級不良事件發生比例數值較植入劑組低；戈舍瑞林微球組注射部位不良反應發生率為0；戈舍瑞林微球組無導緻停藥和退出試驗的不良事件。而在緩釋植入劑組中，分别有2.1%和1.4%患者報告因TEAE導緻的停藥和退出試驗。
總 結
戈舍瑞林緩釋植入劑帶來的疼痛、血腫、出血等注射部位問題，嚴重影響PCa患者的注射體驗，可能造成患者依從性和生活品質降低，進而影響患者預後，需引起臨床工作者的重視。來自日本的兩項研究證明冰敷可改善戈舍瑞林緩釋植入劑的注射部位疼痛，也強調臨床仍有相當數量的患者會抱怨戈舍瑞林緩釋植入劑導緻的注射部位疼痛。提示中國臨床工作者應重視患者改善注射體驗的訴求。
戈舍瑞林微球（百拓維）是大陸基于創新微球技術平台自主研發的2.2類新藥，Ⅲ期臨床研究資料的注射部位不良反應發生率為0；且針頭外徑僅0.8mm，有望降低注射部位疼痛問題。目前，戈舍瑞林微球一項“需要雄激素去勢治療的前列腺癌患者”的适應症已正式被納入國家醫保藥品目錄，有望給中國患者帶來更多的臨床獲益。
專家簡介
劉皓 教授
- 中山大學孫逸仙紀念醫院泌尿外科
- 醫學博士，碩士研究所學生導師，副主任醫師
- 擅長前列腺癌、膀胱癌、腎癌等泌尿系惡性良性腫瘤的診斷、外科治療及多學科綜合治療
- EAU/AUA國際會員
- CUA《前列腺癌診斷治療指南》編寫組成員
- 獲得中山大學青年教師授課大賽二等獎，中山大學臨床教師教學技能大賽第一名
- 主持/參與國家自然科學基金多項，研究成果發表在European Urology、BJU International、Journal of Endourology、BMC Cancer等雜志
參考文獻
1. 2022版《中國泌尿外科和男科疾病診斷治療指南》.
2. Ann Surg,1942,115(6):1192-1200.
3. 醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑3.6 mg中國說明書.
4. 醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑10.8 mg中國說明書.
5. 中國前列腺癌研究協作組，前列腺癌藥物去勢治療随訪管理中國專家共識(2024版)，中華惡性良性腫瘤雜志.
6. Int J Clin Oncol. 2010 Oct;15(5):472-5.
7. Urol Int. 2014;93(2):202-6.
8. Chin Med J (Engl). 2023 May 20;136(10):1207-1215.
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