2024歐洲惡性良性腫瘤内科學會乳腺癌年會（ESMO BC）于5月15日至17日在德國柏林隆重召開。作為在歐洲舉辦的乳腺癌研究領域的全球國際盛會，ESMO BC涵蓋了最新科研成果和臨床治療進展，促進了全球專家間深入交流與合作。在本次大會中，新型滋養層細胞表面抗原2（TROP2）抗體偶聯藥物（ADC）Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）再次在乳腺癌領域掀起熱潮，其探索三陰性乳腺癌（TNBC）腦轉移（BM）治療效果的TUXEDO-2研究1公布了第一階段結果，展現了不俗治療潛力；聚焦激素受體陽性（HR+）晚期乳腺癌治療的TROPION-Breast01研究2則再度攜額外安全性分析結果榮耀回歸，為臨床使用注入了強心劑。醫脈通特整理兩項研究披露的最新資料以及Dato-DXd相關資訊，以飨讀者。
TUXEDO-2研究：洞察TNBC BM治療未盡之需，Dato-DXd沖擊TNBC難治高峰
BM是TNBC常見的轉移方式，可增加患者發病率和死亡率。臨床上迫切需要為此類患者提供顱内和顱外疾病控制的有效政策。TUXEDO-2研究旨在探索Dato-DXd在具有活動性BM的TNBC患者中的療效和安全性1。研究主要納入新診斷、未經治療BM或BM且無立即局部治療指征的TNBC患者。Dato-DXd每3周以6.0mg/kg劑量給藥一次。研究主要終點是通過神經惡性良性腫瘤學反應評估（RANO）BM标準集中評估的顱内緩解率（RR）。次要終點包括顱外RR、無進展生存期（PFS）、總生存期（OS）、安全性、生活品質和神經認知功能。研究基于Simon兩階段設計（備擇假設下的RR >35%；RR在原假設下≤11%），第一階段累計納入8例患者。若觀察到≥2例緩解，則研究将額外增加12例患者入組。在此次大會中，研究者主要報告了該研究第一階段的結果。
- 截至2022年2月7日，已累計入組8例患者，其中75%為新診斷BM，25%為進展性BM。2例患者既往接受過戈沙妥珠單抗（SG）治療，1例患者接受過德曲妥珠單抗（T-DXd）治療。
- 在資料截止時，有5例患者可評估緩解情況，其中研究者共觀察到3例客觀顱内緩解，RR達到37.5%。其餘患者中有1例死于腸穿孔（與治療無關），1例死于顱外疾病進展，1例尚不可評估顱内緩解情況。所有顱内緩解病例均為既往未接受過ADC治療的患者。主要不良反應（AE）包括1/2級疲勞。此外，入組患者中有1例為2級口腔炎，1例為3級間質性肺病（ILD）。
總體而言，此次TUXEDO-2研究共觀察到3例顱内緩解，第一階段呈陽性結果，目前研究已進展到第二階段。Dato-DXd治療總體耐受性良好，未觀察到新的安全信号。是以，Dato-DXd或可為TNBC活動性BM患者的全身治療提供機會。
TB-01研究更新：安全性資料亮眼，Dato-DXd為HR+晚期乳腺癌患者帶來安心之選
TB-01是一項全球、随機、多中心、開放标簽的Ⅲ期臨床研究，旨在評估Dato-DXd對比研究者選擇的單藥化療（ICC）在既往内分泌治療進展或不适合内分泌治療（必須至少接受過1種系統性治療方案）的不可手術切除或轉移性HR+/HER2低表達或陰性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者中的療效與安全性2。此次大會進一步報告了額外的安全性分析結果。
- 既往TB-01研究公布的療效資料3顯示，與ICC組相比，Dato-DXd組患者經BICR評估的PFS得到顯著改善（6.9 vs 4.9個月；HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；p<0.0001），Dato-DXd可降低患者疾病進展或死亡風險達37%（圖1）；在客觀緩解率（ORR）方面，Dato-DXd達到了36.4%，ICC組22.9%（圖2）。
圖1 TB-01研究PFS結果
圖2 TB-01研究ORR及OS結果
- 從此次安全性分析資料來看，至資料截止時（2023年7月），共有360例患者接受Dato-DXd治療，351例患者接受ICC方案治療。Dato-DXd組與ICC組相比，≥G3治療相關不良事件（TRAEs）的發生率更低（21% vs 45%）。Dato-DXd組中特别關注的TRAE（AESIs）包括口腔炎/口腔粘膜炎（OM）、眼部事件（OE）和藥物相關性ILD。其中口腔炎/OM和OE、藥物相關ILD大多為低級别（無症狀/輕度），OE主要表現為幹眼症。另外，AESIs通常發生在前幾個治療周期：第2周期是口腔炎/OM，第3周期是OE，第4周期是藥物相關性ILD；并且以上AESIs中位消退時間分别為37、67、28天。
- ICC組最突出的安全性事件是進階别中性粒細胞減少症（31% ≥G3），并且最終導緻17%的患者劑量中斷、13%的患者劑量減少。在整體治療期間，兩組依據毒性管理指南（TMGs）均管理良好，劑量中斷率（1%和3%）和停藥率（均為0.3%）較低。
此次安全性分析資料顯示，Dato-DXd組的AESIs通常是低級别的，且發生于最初幾個治療周期中，可以依據毒性管理指南進行良好管理。此外，Dato-DXd組≥G3 TRAEs發生率不到ICC組的一半，并且極少因TRAEs導緻治療劑量中斷/減少。此次結果表明Dato-DXd較ICC方案具有更好的耐受性，并進一步凸顯了Dato-DXd作為臨床治療優選的重要潛力。
新型TROP2 ADC治療新星如日方升，Dato-DXd繼續布局乳腺癌治療
TROP2在乳腺癌中高表達，且與乳腺癌患者預後不良相關，是乳腺癌治療領域的重要研究靶點4,5。Dato-DXd是由靶向TROP2人源化IgG1單克隆抗體、四肽連接配接子、拓撲異構酶I抑制劑有效載荷（DXd）3部分組成的ADC，能與表達TROP2的惡性良性腫瘤細胞特異性結合，并在受體介導的内吞作用下進入惡性良性腫瘤細胞，進而釋放載荷，發揮抗惡性良性腫瘤作用6。
ADC藥物獨特的結構與設計對其療效、安全性起着決定性的作用。Dato-DXd藥物結構設計尤為精巧，為治療TNBC BM及HR+乳腺癌患者提供了獨特的機制優勢：第一，具有極佳的藥物抗體比（DAR）。根據臨床前試驗的安全性資料，Dato-DXd将藥物抗體比（DAR）調整為4，擴大治療窗的同時也提高了安全性7,8；第二，具有穩定的有效載荷。DXd的抗惡性良性腫瘤活性是同類TROP2 ADC SG的10倍；第三，具有可裂解連接配接子，在血漿中高度穩定，并且能将細胞毒藥物精準遞送至惡性良性腫瘤細胞8；第四，可發揮旁觀者效應，殺傷作用更強。
圖3 Dato-DXd作用機制
作為乳腺癌領域的治療新星，在TNBC、HR+晚期乳腺癌治療探索方面，Dato-DXd除了此次大會公布的TUXEDO-2研究、TB-01研究以外，還在繼續開展系列研究，以滿足更多患者的治療需求：
- TNBC的一線治療：TROPION-Breast02研究、TROPION-Breast05研究
TROPION-Breast02是一項國際多中心、開放标簽、随機對照Ⅲ期研究，納入不适合PD-1/PD-L1抑制劑治療的局部晚期或轉移性TNBC患者，對比Dato-DXd與化療一線治療轉移性TNBC的療效與安全性。
TROPION-Breast05是一項國際多中心Ⅲ期臨床研究，旨在探索聯合或不聯合度伐利尤單抗對比化療聯合帕博利珠單抗治療PD-L1陽性局部複發、不可手術或轉移性TNBC患者。
- TNBC的輔助治療：TROPION-Breast03研究
TROPION-Breast03是一項國際多中心、開放标簽、3臂、随機對照Ⅲ期研究，納入了經新輔助治療後具有殘留病竈的TNBC患者，對比Dato-DXd與研究者選擇治療（ICT）的療效和安全性。
- TNBC的新輔助治療：TROPION-Breast04研究
TROPION-Breast04 是一項雙臂、平行對照、随機、開放标簽、多中心的Ⅲ期研究，旨在評估新輔助Dato-DXd+度伐利尤單抗治療後接受輔助治療，對比現行标準治療方案在未經治療的早期TNBC或HR低表達/HER2-乳腺癌患者中的療效。
小結
此次ESMO BC會議中公布的TUXEDO-2研究初步結果，讓我們看到了Dato-DXd針對TNBC活動性BM患者能夠發揮一定的抗惡性良性腫瘤活性，具有較大的BM治療潛力；TB-01研究的額外安全性分析結果則再次夯實了Dato-DXd在HR+晚期乳腺癌的治療優選地位，為醫生和患者的臨床應用增加了信心。期待TUXEDO-2研究第二階段的結果盡快公布，進一步驗證T-DXd用于活動性BM的治療療效及安全性，拓展TNBC獲益人群；也期待後續乳腺癌系列研究的開展能夠進一步豐富循證醫學證據鍊，為更多乳腺癌患者帶來更優化的治療政策和更優效的生存獲益。
參考文獻：
1.Bartsch R, Furtner J, Marhold M, et al. 2024 ESMO BC. 187P.
2.Jhaveri K, Bardia A, Im S-A, et al. 2024 ESMO BC. LBA2.
3.Bardia A, Jhaveri K, Im S-A, et al. 2023 ESMO. LBA11.
4.Goldenberg D, et al. Oncotarget. 2018;9(48): 28989-29006.
5.Cardoso F et al. Ann Oncol. 2020 (12); 1623-1649.
6.李博樂, 馮紅蕾, 魏楓, 等. 惡性良性腫瘤抗體藥物偶聯物的研發進展和挑戰[J]. 中國惡性良性腫瘤臨床, 2022, 49(16):8.
7.Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2329-2340.
8.Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296.
編輯：Tina
審校：Kino
排版：KIKI
執行：Uni
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