2024欧洲肿瘤内科学会乳腺癌年会（ESMO BC）于5月15日至17日在德国柏林隆重召开。作为在欧洲举办的乳腺癌研究领域的全球国际盛会，ESMO BC涵盖了最新科研成果和临床治疗进展，促进了全球专家间深入交流与合作。在本次大会中，新型滋养层细胞表面抗原2（TROP2）抗体偶联药物（ADC）Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）再次在乳腺癌领域掀起热潮，其探索三阴性乳腺癌（TNBC）脑转移（BM）治疗效果的TUXEDO-2研究1公布了第一阶段结果，展现了不俗治疗潜力；聚焦激素受体阳性（HR+）晚期乳腺癌治疗的TROPION-Breast01研究2则再度携额外安全性分析结果荣耀回归，为临床使用注入了强心剂。医脉通特整理两项研究披露的最新数据以及Dato-DXd相关信息，以飨读者。
TUXEDO-2研究：洞察TNBC BM治疗未尽之需，Dato-DXd冲击TNBC难治高峰
BM是TNBC常见的转移方式，可增加患者发病率和死亡率。临床上迫切需要为此类患者提供颅内和颅外疾病控制的有效策略。TUXEDO-2研究旨在探索Dato-DXd在具有活动性BM的TNBC患者中的疗效和安全性1。研究主要纳入新诊断、未经治疗BM或BM且无立即局部治疗指征的TNBC患者。Dato-DXd每3周以6.0mg/kg剂量给药一次。研究主要终点是通过神经肿瘤学反应评估（RANO）BM标准集中评估的颅内缓解率（RR）。次要终点包括颅外RR、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、安全性、生活质量和神经认知功能。研究基于Simon两阶段设计（备择假设下的RR >35%；RR在原假设下≤11%），第一阶段累计纳入8例患者。若观察到≥2例缓解，则研究将额外增加12例患者入组。在此次大会中，研究者主要报告了该研究第一阶段的结果。
- 截至2022年2月7日，已累计入组8例患者，其中75%为新诊断BM，25%为进展性BM。2例患者既往接受过戈沙妥珠单抗（SG）治疗，1例患者接受过德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗。
- 在数据截止时，有5例患者可评估缓解情况，其中研究者共观察到3例客观颅内缓解，RR达到37.5%。其余患者中有1例死于肠穿孔（与治疗无关），1例死于颅外疾病进展，1例尚不可评估颅内缓解情况。所有颅内缓解病例均为既往未接受过ADC治疗的患者。主要不良反应（AE）包括1/2级疲劳。此外，入组患者中有1例为2级口腔炎，1例为3级间质性肺病（ILD）。
总体而言，此次TUXEDO-2研究共观察到3例颅内缓解，第一阶段呈阳性结果，目前研究已进展到第二阶段。Dato-DXd治疗总体耐受性良好，未观察到新的安全信号。因此，Dato-DXd或可为TNBC活动性BM患者的全身治疗提供机会。
TB-01研究更新：安全性数据亮眼，Dato-DXd为HR+晚期乳腺癌患者带来安心之选
TB-01是一项全球、随机、多中心、开放标签的Ⅲ期临床研究，旨在评估Dato-DXd对比研究者选择的单药化疗（ICC）在既往内分泌治疗进展或不适合内分泌治疗（必须至少接受过1种系统性治疗方案）的不可手术切除或转移性HR+/HER2低表达或阴性（IHC 0，1+或IHC 2+/ISH-）晚期乳腺癌患者中的疗效与安全性2。此次大会进一步报告了额外的安全性分析结果。
- 既往TB-01研究公布的疗效数据3显示，与ICC组相比，Dato-DXd组患者经BICR评估的PFS得到显著改善（6.9 vs 4.9个月；HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；p<0.0001），Dato-DXd可降低患者疾病进展或死亡风险达37%（图1）；在客观缓解率（ORR）方面，Dato-DXd达到了36.4%，ICC组22.9%（图2）。
图1 TB-01研究PFS结果
图2 TB-01研究ORR及OS结果
- 从此次安全性分析数据来看，至数据截止时（2023年7月），共有360例患者接受Dato-DXd治疗，351例患者接受ICC方案治疗。Dato-DXd组与ICC组相比，≥G3治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率更低（21% vs 45%）。Dato-DXd组中特别关注的TRAE（AESIs）包括口腔炎/口腔粘膜炎（OM）、眼部事件（OE）和药物相关性ILD。其中口腔炎/OM和OE、药物相关ILD大多为低级别（无症状/轻度），OE主要表现为干眼症。另外，AESIs通常发生在前几个治疗周期：第2周期是口腔炎/OM，第3周期是OE，第4周期是药物相关性ILD；并且以上AESIs中位消退时间分别为37、67、28天。
- ICC组最突出的安全性事件是高级别中性粒细胞减少症（31% ≥G3），并且最终导致17%的患者剂量中断、13%的患者剂量减少。在整体治疗期间，两组依据毒性管理指南（TMGs）均管理良好，剂量中断率（1%和3%）和停药率（均为0.3%）较低。
此次安全性分析数据显示，Dato-DXd组的AESIs通常是低级别的，且发生于最初几个治疗周期中，可以依据毒性管理指南进行良好管理。此外，Dato-DXd组≥G3 TRAEs发生率不到ICC组的一半，并且极少因TRAEs导致治疗剂量中断/减少。此次结果表明Dato-DXd较ICC方案具有更好的耐受性，并进一步凸显了Dato-DXd作为临床治疗优选的重要潜力。
新型TROP2 ADC治疗新星如日方升，Dato-DXd继续布局乳腺癌治疗
TROP2在乳腺癌中高表达，且与乳腺癌患者预后不良相关，是乳腺癌治疗领域的重要研究靶点4,5。Dato-DXd是由靶向TROP2人源化IgG1单克隆抗体、四肽连接子、拓扑异构酶I抑制剂有效载荷（DXd）3部分组成的ADC，能与表达TROP2的肿瘤细胞特异性结合，并在受体介导的内吞作用下进入肿瘤细胞，进而释放载荷，发挥抗肿瘤作用6。
ADC药物独特的结构与设计对其疗效、安全性起着决定性的作用。Dato-DXd药物结构设计尤为精巧，为治疗TNBC BM及HR+乳腺癌患者提供了独特的机制优势：第一，具有极佳的药物抗体比（DAR）。根据临床前试验的安全性数据，Dato-DXd将药物抗体比（DAR）调整为4，扩大治疗窗的同时也提高了安全性7,8；第二，具有稳定的有效载荷。DXd的抗肿瘤活性是同类TROP2 ADC SG的10倍；第三，具有可裂解连接子，在血浆中高度稳定，并且能将细胞毒药物精准递送至肿瘤细胞8；第四，可发挥旁观者效应，杀伤作用更强。
图3 Dato-DXd作用机制
作为乳腺癌领域的治疗新星，在TNBC、HR+晚期乳腺癌治疗探索方面，Dato-DXd除了此次大会公布的TUXEDO-2研究、TB-01研究以外，还在继续开展系列研究，以满足更多患者的治疗需求：
- TNBC的一线治疗：TROPION-Breast02研究、TROPION-Breast05研究
TROPION-Breast02是一项国际多中心、开放标签、随机对照Ⅲ期研究，纳入不适合PD-1/PD-L1抑制剂治疗的局部晚期或转移性TNBC患者，对比Dato-DXd与化疗一线治疗转移性TNBC的疗效与安全性。
TROPION-Breast05是一项国际多中心Ⅲ期临床研究，旨在探索联合或不联合度伐利尤单抗对比化疗联合帕博利珠单抗治疗PD-L1阳性局部复发、不可手术或转移性TNBC患者。
- TNBC的辅助治疗：TROPION-Breast03研究
TROPION-Breast03是一项国际多中心、开放标签、3臂、随机对照Ⅲ期研究，纳入了经新辅助治疗后具有残留病灶的TNBC患者，对比Dato-DXd与研究者选择治疗（ICT）的疗效和安全性。
- TNBC的新辅助治疗：TROPION-Breast04研究
TROPION-Breast04 是一项双臂、平行对照、随机、开放标签、多中心的Ⅲ期研究，旨在评估新辅助Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗后接受辅助治疗，对比现行标准治疗方案在未经治疗的早期TNBC或HR低表达/HER2-乳腺癌患者中的疗效。
小结
此次ESMO BC会议中公布的TUXEDO-2研究初步结果，让我们看到了Dato-DXd针对TNBC活动性BM患者能够发挥一定的抗肿瘤活性，具有较大的BM治疗潜力；TB-01研究的额外安全性分析结果则再次夯实了Dato-DXd在HR+晚期乳腺癌的治疗优选地位，为医生和患者的临床应用增加了信心。期待TUXEDO-2研究第二阶段的结果尽快公布，进一步验证T-DXd用于活动性BM的治疗疗效及安全性，拓展TNBC获益人群；也期待后续乳腺癌系列研究的开展能够进一步丰富循证医学证据链，为更多乳腺癌患者带来更优化的治疗策略和更优效的生存获益。
参考文献：
1.Bartsch R, Furtner J, Marhold M, et al. 2024 ESMO BC. 187P.
2.Jhaveri K, Bardia A, Im S-A, et al. 2024 ESMO BC. LBA2.
3.Bardia A, Jhaveri K, Im S-A, et al. 2023 ESMO. LBA11.
4.Goldenberg D, et al. Oncotarget. 2018;9(48): 28989-29006.
5.Cardoso F et al. Ann Oncol. 2020 (12); 1623-1649.
6.李博乐, 冯红蕾, 魏枫, 等. 肿瘤抗体药物偶联物的研发进展和挑战[J]. 中国肿瘤临床, 2022, 49(16):8.
7.Okajima D, Yasuda S, Maejima T, et al. Mol Cancer Ther. 2021 Dec;20(12):2329-2340.
8.Liu X, Deng J, Yuan Y, et al. Pharmacol Ther. 2022 Nov;239:108296.
编辑：Tina
审校：Kino
排版：KIKI
执行：Uni
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