導語：2024年4月底在歐洲召開的第34屆歐洲臨床微生物學與感染病學會全球峰會（ESCMID Global 2024）中，複旦大學附屬中山醫院感染病科胡必傑教授，就中國侵襲性黴菌病診治經驗發表專題講座，向全球學者展示中國侵襲性黴菌感染的流行病學、診斷和治療的最新進展。
胡必傑教授在2024 ESCMID Global大會現場
曲黴和毛黴是肺部真菌感染的主要緻病菌，占肺部真菌感染達81%，近年伴随免疫功能低下人群積累、新冠和流感流行等因素，侵襲性曲黴和毛黴臨床發病率顯著升高，給患者生命健康和社會帶來沉重負擔。
在大陸，侵襲性曲黴感染和侵襲性毛黴感染患者基數大，發病率呈增加趨勢。全球每年新發侵襲性曲黴病例300萬例，其中來自中國可能高達120萬，主要由于COPD患者人數多。異基因造血幹細胞移植合并侵襲性真菌感染的患者中侵襲性曲黴占比達70.6%，COPD患者侵襲性曲黴發病率為3.9%1,2。
2013至2019年，中國肺真菌病患者年增長率達5.9%。由于近年重症病毒性肺炎升高、機械通氣、糖皮質激素、糖尿病、實體器官移植以及預防性抗真菌廣泛應用，導緻侵襲性曲黴和毛黴發病率升高3,4。
侵襲性曲黴和毛黴診斷依舊受到挑戰，傳統培養和生物标記物敏感性和特異性不高，mNGS在大陸迅速發展，針對疑難患者和少見真菌感染，為臨床快速識别提供有力保障。
結合臨床經驗和研究，面對泊沙康唑預防突破，以及伏立康唑耐藥和不耐受等情況，艾沙康唑療效确切，同時侵襲性黴菌感染患者常伴随肝腎等髒器功能損傷，艾沙康唑良好的安全性和無需正常血藥濃度監測為臨床提供一種抗擊黴菌的優選方案。
在大會主題彙報中介紹的病例為51歲患者，主訴咳嗽并咳痰超過2周，咯血5天，自述在症狀發作前一天醉酒後在稻草堆中睡覺。2023年3月，當地醫院檢查結果如下：白細胞計數(WBC) 17.66×109/L，中性粒細胞(N) 84.30%，高敏C反應蛋白(hs-CRP) >200 mg/L，降鈣素原(PCT) 0.32 ug/L，β-D-葡聚糖(BDG)檢測75.7 pg/ml（陰性）；肝功能檢測：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)/天門冬氨酸氨基轉移酶(AST) 40/40 U/L，腎功能正常；痰液培養：檢出曲黴屬(Aspergillus fumigatus)。
初步治療
給予類固醇治療以抗炎，以及伏立康唑進行抗真菌治療。此後患者體溫下降，但咳嗽和咳痰症狀持續。
2023年4月2日，患者出現咯血，每日約30毫升，随後出現帶血的痰液。實驗室檢查結果為白細胞計數(WBC) 16.68×109/L，中性粒細胞(N) 87.50%，hs-CRP 85.23 mg/L，PCT 0.18 ug/L，ALT/AST升至136/98 U/L；胸部CT掃描顯示雙肺多發沿支氣管分布的斑片狀結節狀實變。
2023年4月6日進行了全血細胞計數和發炎标志物檢測，結果顯示發炎标志物水準較高；T-SPOT.TB、隐球菌莢膜抗原、BDG檢測、GM檢測均為陰性；曲黴IgG >500；痰液mNGS檢測檢出寡孢根黴菌(Rhizopus oligosporus)和曲黴屬(Aspergillus fumigatus)。
後續治療
2023年4月10日調整治療方案，停用伏立康唑，改為艾沙康唑治療，并繼續使用左氧氟沙星。2023年4月11日藥物敏感性測試顯示，對伏立康唑耐藥，而對艾沙康唑敏感。
治療結果
在從伏立康唑轉換為艾沙康唑治療後，患者的咳嗽和咳痰症狀有所改善；2023年4月17日檢查顯示白細胞計數和發炎标志物水準下降，胸部CT掃描顯示肺部病變有所吸收；2023年4月25日行支氣管鏡檢查，顯示支氣管粘膜光滑，BALF(mNGS)和肺組織mNGS均檢出曲黴屬(Aspergillus fumigatus)。繼續艾沙康唑治療。2023年5月13日複查胸部CT，病竈進一步吸收。數月後複查，則兩肺病竈完全吸收。
最終診斷
侵襲性肺曲黴病（伏立康唑耐藥），侵襲性肺毛黴病（可能）。
專家解讀
胡必傑 教授
醫學博士，主任醫師，教授，博士生導師；教育部長江學者，享受國務院特殊津貼專家；複旦大學附屬中山醫院感染病科主任；國家衛健委醫療機構感染防控專家委員會副主任委員，國家衛健委藥事管理與藥物治療學委員會委員，國家衛健委醫院管理研究所細菌真菌感染診治教育訓練基地主任，全球華人臨床微生物與感染學會理事長，中華預防醫學會醫院感染控制學分會第三/四屆主任委員，中華醫學會細菌感染與耐藥防治分會副主任委員，中華醫學會感染病學分會常委，中華醫學會結核病分會感染控制專委會主任委員，中國醫院協會抗菌藥物合理應用工作委員會副主任委員，中國醫院協會醫院感染管理專委會副主任委員
複旦大學附屬中山醫院感染病科簡介：2004年中山醫院成立感染病科，承擔臨床病人的抗菌藥物會診咨詢，并開設感染科門診。2015年8月起，開設獨立的感染病科住院病房，目前開放床位51張，特設14個獨立的單間負壓病房，主要收治細菌和真菌引起的各類感染、疑似感染和發熱待查的病人。2017年複旦大學附屬中山醫院感染病科正式成為國家衛健委“細菌真菌感染診治教育訓練項目(培元計劃)”教育訓練基地。
侵襲性真菌感染在大陸的發病率呈上升趨勢，尤其毛黴感染的發病率在近年增加明顯，臨床上對此也給予了較多關注。對于侵襲性黴菌病的治療，盡管臨床有多個可選方案，包括唑類、棘白菌素類和多烯類藥物，但仍然存在泊沙康唑預防突破以及伏立康唑耐藥和不耐受等情況，此種情況下的用藥選擇是臨床難點之一。艾沙康唑作為新型唑類抗真菌藥物，其療效确切，同時具有良好的安全性，無需正常血藥濃度監測，為臨床提供了抗擊黴菌的優選方案。
關于艾沙康唑治療侵襲性真菌感染的療效和安全性，既往已有較為豐富的循證證據。全球多中心Ⅲ期研究SECURE研究的中國亞組分析5中，評估了艾沙康唑與伏立康唑治療IA患者的療效和安全性。結果顯示，艾沙康唑的療效不劣于伏立康唑，而毒性事件明顯少于伏立康唑。
總的來說，侵襲性真菌感染近年發病形勢仍然是嚴峻的，一些新興風險因素值得臨床關注。對其診治，早期診斷、個體化治療政策至關重要。未來，在新型藥物研發、耐藥機制探索等方面期待有更多新的突破。
參考文獻：
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