癌細胞的一大可恨之處，就是把人體内好好的免疫細胞“帶壞”，變成為非作歹的幫兇，是以看到“惡性良性腫瘤相關”這個字首，奇點糕就有種恨鐵不成鋼的感覺。
就拿巨噬細胞來說，本來它們應該是吞噬和消滅人體内各種外敵的主力，然而一旦到了惡性良性腫瘤微環境内，搖身一變成為惡性良性腫瘤相關巨噬細胞（TAMs），它們就立刻開始用各種方式促進癌症進展，還會影響抗癌治療的效果，用四個字來形容就是：
壞 事 做 絕。
TAMs的促癌和免疫抑制機制
不過換個角度來看，既然巨噬細胞有可能被癌細胞拖下水，那說明它們還是有着很強的可塑性，找到正确的打開方式，把巨噬細胞挽救回來，不就能發揮抗癌作用嗎？
也正是基于這些考量，圍繞巨噬細胞展開的在研抗癌創新療法五花八門，增強巨噬細胞招募的、調節TAMs極化的、激活或抑制特定細胞因子/趨化因子的，乃至給巨噬細胞也加裝嵌合抗原受體（CAR）……
近期在《自然評論·藥物發現》（Nature Reviews Drug Discovery）上，意大利米蘭Humanitas大學醫院的四位專家，就深度盤點了巨噬細胞作為癌症治療中靶點和工具的意義[1]。基于巨噬細胞的治療政策進展如何呢？一起來看！
TAMs的多樣性及其對預後的影響
目前研究認為，惡性良性腫瘤微環境中的TAMs由兩部分構成，一部分是來自胚胎期就存在的組織駐留型巨噬細胞，它們在癌症發生的早期營造了有利于癌症的微環境，比較典型的就是小膠質細胞（中樞神經系統的巨噬細胞）對膠質瘤的促癌作用；而另一部分随後趕到的主力TAMs，則源自骨髓來源的單核前體細胞。
被募集到惡性良性腫瘤部位後，受TGF-β、CCL2、IL-1/4等細胞因子、趨化因子乃至惡性良性腫瘤組織中微生物的影響，TAMs會進入抑制抗惡性良性腫瘤免疫應答的2型發炎應答狀态，即向M2表型極化，而且還可以細分為許多功能和基因表達不同的亞群。
TAMs可能的免疫抑制機制
整體而言，TAMs在惡性良性腫瘤中大量浸潤，往往提示患者預後不佳，但由于惡性良性腫瘤部位和生物學行為差異，這種關系也不是絕對的，例如有研究發現在結直腸癌中，TAMs浸潤多與預後較好有關，但在結直腸癌肝轉移竈中結論就得反過來[2-3]。
TAMs在傳統抗癌治療中的角色
由于TAMs對抗惡性良性腫瘤免疫應答有着舉足輕重的調節作用，化療、放療、内分泌治療、抗血管生成治療乃至免疫治療，都會不同程度受到TAMs的影響，但這些治療手段也會反過來作用于TAMs，呈現一種既有合作、又有鬥争的格局。
例如各種單抗類藥物的起效，往往就離不開抗體依賴的細胞吞噬作用（ADCP）；而TAMs激活的信号通路，也可能限制化療藥物的療效，甚至參與介導耐藥。同時TAMs對惡性良性腫瘤新生血管也有關鍵影響，會直接影響抗血管生成藥物的療效。
胰腺癌化療常用的吉西他濱、腸癌化療的老将氟尿嘧啶，以及經典的含鉑雙藥化療，則能夠讓TAMs由M2表型向M1表型極化，進而有利于抗惡性良性腫瘤免疫；已獲FDA準許的肺癌化療新藥lurbinectedin，更是能直接誘導TAMs的凋亡。
撰寫本文的意大利專家們，在2017年一篇發表于《自然評論·臨床惡性良性腫瘤學》的綜述中，就用“陰陽兩極”來形容TAMs對化療、放療等傳統治療手段的影響，不過五年後的今天，大家更關注的自然是TAMs與免疫治療間的“愛恨情仇”。
所謂“陰陽兩極”
TAMs與現有免疫治療的關系
含巨噬細胞在内的髓單核細胞（Myelomonocytic cells），是惡性良性腫瘤微環境中介導免疫抑制的主要“黑手”，因為這類細胞表面往往有PD-L1/L2、B7-1/2等免疫檢查點的配體，且巨噬細胞還可能表達T細胞、NK細胞負調控因子的相應受體，如T細胞活化的V域免疫球蛋白抑制因子（VISTA）等，進而抑制抗惡性良性腫瘤免疫應答。
在三陰性乳腺癌、腎癌等惡性良性腫瘤中的研究已經證明，巨噬細胞可能通過誘導T細胞凋亡、抑制T細胞增殖等途徑，介導免疫檢查點抑制劑的原發/繼發性耐藥[4-5]，是以采用放療、單抗治療等各種手段清除巨噬細胞，以增強免疫治療效果的研究不在少數。不過比起直接對巨噬細胞趕盡殺絕，另一種思路也值得一試。
改造TAMs的主要思路與研究進展
由于TAMs有着一定的可塑性，恰當的治療手段仍有望讓TAMs改邪歸正，成為免疫治療的助力，目前的探索主要圍繞M2表型TAMs，在以下幾個方向開展：
對TAMs重程式設計的主要探索方向
1）針對TAMs的募集和積聚
巨噬細胞集落刺激因子（CSF1）和CCL2等多種趨化因子，對單核細胞在惡性良性腫瘤微環境中的募集和執行的具體功能有重要影響，但靶向CSF1/CCL2相應受體的單抗類藥物，卻未能在臨床研究中取得治療獲益，開發大多已經終止。有研究認為應考慮針對特定的TAMs亞群，而不是籠統地以全部TAMs作為治療目标。
2）補體系統
補體系統中的瘦素（lectin）信号通路以及C3a、C5a等成分，都被證明與TAMs向惡性良性腫瘤微環境的募集和發揮免疫抑制功能有關，且臨床前研究顯示，阻斷補體成分的治療藥物與PD-1抑制劑存在協同增效性[6]，後續臨床研究正在推進之中。
3）發炎小體和IL-1
白介素-1（IL-1）能通過增強TAMs的免疫抑制功能來促癌，而臨床前研究顯示，靶向IL-1β則會反制這種促癌作用[7]，這可能解釋了卡那單抗（canakinumab）的抗癌作用。除直接靶向IL-1β外，針對免疫通路更上遊的NLRP3等發炎小體進行抑制，也可能削弱TAMs免疫抑制功能，但相關臨床研究受疫情影響而擱置。
4）mRNA和miRNA
已有研究嘗試以納米載體搭載特定轉錄因子的mRNA，注射到惡性良性腫瘤部位以在基因層面對TAMs實作重程式設計，進而逆轉免疫微環境抑制狀态[8]；基于miRNA的幹預手段，則選擇了對TAMs分化和極化有重要影響的miR-155等目标，同樣在臨床前研究中表現出抑癌作用。
讓TAMs“重新強大”
除重程式設計TAMs外，還有多種政策重新激活TAMs的抗癌功能。
·利用信号分子激活巨噬細胞
意大利專家們主要提到了以下三類激活信号：
1）CD40
CD40與其配體CD40L結合後能激活正回報通路，激活惡性良性腫瘤壞死因子（TNF）和活性氧的産生，進而進一步正向調控TAMs參與抗惡性良性腫瘤免疫應。臨床前研究顯示，靶向CD40的單抗可“重教育”免疫抑制性TAMs，使其轉化為細胞毒性表型，相關藥物正處于臨床早期研究階段。
2）Toll樣受體（TLRs）
TLR激動劑因其激活免疫應答的功能，近年來在多種疾病中備受關注，而TLR激動劑所激活的免疫應答往往正是由TAMs調控的。從臨床前研究來看，TLR激動劑也能對TAMs起到重程式設計作用。
3）STING
STING通路調節的免疫應答較為廣泛，是以對TAMs的影響是非特異性的。
·對巨噬細胞檢查點“下手”
與各種T細胞類似，TAMs的功能也會受到很多檢查點的調控，如信号調節蛋白α（SIRPα）、唾液酸結合免疫球蛋白樣凝集素（SIGLECs）、白細胞免疫球蛋白樣受體B（LILRB）、CD163等有促炎功能的“清道夫受體”，以及正常細胞表面針對巨噬細胞的“别吃我”信号分子CD47（與巨噬細胞上的SIRPα結合）等。
此外，巨噬細胞表面還存在PD-1、TREM2、PSGL1等表達不局限于髓單核細胞系的檢查點，癌細胞則常常趁虛而入，利用這些抑制性的檢查點逃避抗惡性良性腫瘤免疫，新一代免疫治療也在将這些作用機制各異的檢查點作為目标。
巨噬細胞表面的免疫檢查點或其它細胞表面存在的抑制性受體
從早期研究來看，靶向CD47/SIRPα等通路不僅能激活TAMs的吞噬功能，配合現有的PD-1/L1抑制劑，還能通過增強ADCP效應，與利妥昔單抗、曲妥珠單抗等經典靶向藥實作協同增效[9]，也期待這些探索在臨床研究中轉化出成果。
·從TAMs的代謝切入
TAMs功能的改變，以及進入惡性良性腫瘤微環境後對乏氧、乏營養狀态的适應，必然會使TAMs對脂質、氨基酸等物質的代謝過程發生重程式設計，而HDAC抑制劑、IDO1抑制劑、二甲雙胍（抑制糖酵解）等藥物都可能在這方面有發揮的空間。
基于巨噬細胞的細胞免疫療法
基于巨噬細胞的細胞免疫療法有着一條獨特的優勢——血液内循環的單核吞噬細胞會被持續招募到惡性良性腫瘤部位，成為源源不斷的援軍，是以用嵌合抗原受體（CAR）技術打造的CAR-M療法也在進行早期探索，經過改造的巨噬細胞能夠無懼免疫抑制性微環境，維持抗惡性良性腫瘤的M1表型，有效殺傷癌細胞。
CAR-M療法的作用機制
總結
巨噬細胞在癌症的發生發展中有着極為重要的作用，從化療到免疫治療的各種治療手段，療效也會受到巨噬細胞的影響，但由于涉及到的機制和通路非常複雜，目前的治療探索大多還處于起步階段，需要從功能表型、細胞代謝、免疫檢查點等多個角度深入挖掘，進而實作利用巨噬細胞治療癌症、乃至預防癌症的目标。
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參考文獻：
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