有證據表明，特定的飲食成分有助于提高癌症治療劑的功效或降低其毒性。

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Gut microbiota contributes towards immunomodulation against cancer: New frontiers in precision cancer therapeutics

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腸道微生物群有助于抗癌免疫調節：精準癌症治療的新前沿

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微生物群影響人類健康和包括癌症在内的多種疾病的發展。微生物可以以積極或消極的方式影響惡性良性腫瘤的發生和發展。此外， 腸道菌群的組成 影響癌症治療的療效和毒性以及治療耐藥性。微生物群對惡性良性腫瘤發生和癌症治療的顯着影響提供了令人信服的證據來支援這樣一種觀點，即操縱微生物網絡是治療和預防癌症的有希望的政策。特定微生物或微生物生态系統可以通過多種過程進行修飾，并且治療方法和方法一直在發展。微生物操作可以作為化學療法和免疫療法等傳統癌症療法的輔助手段。此外，這種方法在标準療法失敗後作為獨立療法顯示出巨大的希望。此外，此類政策還可避免出現導緻治療中斷的毒副作用，進而使患者受益。 微生物 組，将有助于擴大精準癌症治療的前沿，進而改善患者護理。本綜述讨論了微生物群在惡性良性腫瘤發生和癌症治療中的作用，重點關注利用微生物群對抗癌症的努力。

越來越多的證據表明 微生物群 對人類健康和疾病的影響。微生物群已被廣泛認為影響多種 生理過程 ，如新陳代謝、 神經傳遞 、循環和免疫。具體來說，微生物群通過調節局部和全身免疫反應來塑造宿主的免疫系統。微生物發揮促進惡性良性腫瘤或抑制惡性良性腫瘤的作用，并影響癌症治療的功效和毒性 。例如，有益的腸道微生物通過免疫調節促進免疫治療藥物的 抗惡性良性腫瘤活性 ，包括免疫檢查點抑制劑 (ICI)。鑒于微生物群與癌症之間的密切關系，微生物操作正被大量利用作為治療和預防癌症的有前途的政策 。微生物群的操作可以作為傳統癌症療法（例如化學療法、免疫療法）的輔助手段。此外，這種方法可以作為标準療法失敗後的獨立療法。此外，這樣的政策可以避免導緻停止治療的毒副作用，進而使患者受益。

然而，微生物群在癌症治療中的應用還處于起步階段。特定微生物或微生物生态系統可以通過多種過程進行修飾，治療方法和技術也在不斷發展。這些包括标準方法（例如，飲食調整、益生元、益生菌、抗生素、 糞便微生物群 移植 [FMT]）和新技術（例如，噬菌體、納米技術、提高 CD8+ T 細胞計數的細菌混合物）。了解宿主-微生物生态系統在癌症中的作用以及微生物操作方法的開發将有助于擴大精準癌症治療的前沿，進而改善患者護理。本綜述旨在簡明扼要地讨論有關微生物群在惡性良性腫瘤發生和癌症治療中的作用的現有知識，重點關注利用微生物群對抗癌症的努力。

2 . 通過宿主-微生物群互相作用進行免疫調節

微生物群，特别是 腸道微生物群 ，通過調節局部和全身免疫反應來塑造宿主的免疫系統 。腸 黏膜是 腸壁 的内部隔室，包括幾種類型的腸上皮細胞 (IEC)，包括杯狀細胞和 潘氏細胞 ，以及下面的 固有層 （ 圖 1 ）。杯狀細胞産生粘液層，通過 空間位阻阻礙微生物與 IEC 的結合， 并作為 微生物粘附 的可釋放誘餌。相反，微生物是産生粘液的先決條件，正如無菌 (GF) 小鼠中沒有粘液層所說明的那樣 [ 35 ]。此外，Paneth 細胞通過釋放 抗菌肽來阻止微生物入侵，這些肽 可維持内部粘液層的無菌性 。IEC 下方的固有層含有多種免疫細胞，包括抗原呈遞細胞（例如，樹突狀細胞 [DC]）、 T 細胞 和 B 細胞。

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圖 1。腸道、細胞和微生物的結構。腸粘膜包含單層腸上皮細胞 (IEC)，包括杯狀細胞和潘氏細胞，以及下面的固有層。杯狀細胞産生粘液層，阻礙微生物與 IEC 的結合。潘氏細胞通過釋放抗菌肽來阻止微生物入侵。IEC 下方的固有層包含多種類型的免疫細胞，包括抗原呈遞細胞（例如樹突狀細胞）、T 細胞和 B 細胞。

微生物通過與表達模式識别受體 (PRR)（例如，Toll 樣受體 [TLR]）的免疫細胞互相作用觸發局部免疫反應。微生物或微生物衍生元素（例如，成分、産物、代謝物）通過與 PRR 的互相作用激活局部 DC 。這些相遇導緻活化的 DC 從胃腸道轉移到腸系膜淋巴結 (mLN)，在那裡它們呈遞微生物來源的抗原，随後誘導 幼稚 T 細胞分化 為效應 T 細胞，特别是 調節性 T 細胞 (Tregs) 和 T輔助 17 (Th17) 細胞 [ 40 ]。這些效應 T 細胞的一個子集遷移回胃腸道并影響局部免疫反應。剩餘的人群進入體循環并影響全身免疫。Tregs 通過釋放抗炎細胞因子（例如，IL-10、TGF-β）或參與 DC [ 41 ] 介導免疫系統從促炎狀态轉變為抗炎狀态。相反，Th17 細胞通過分泌免疫刺激性細胞因子（例如 IL-17）或通過激活和招募中性粒細胞來介導免疫系統向促炎狀态的轉變 [ 36 ]。GF 小鼠的固有層缺乏這些促炎 Th17 細胞；然而，它們的生成是由一種稱為分段絲狀細菌的特定細菌亞群恢複的。這種有趣的關系強烈表明微生物在 Th17 細胞活化中的重要作用 [ 42 ]。

3 . 微生物對癌症發生和進展的影響

微生物以組織特異性方式促進或抑制惡性良性腫瘤 。一些微生物通過産生有毒或緻瘤産物直接促進惡性良性腫瘤的發生和進展，并通過産生促炎或抗炎微環境間接促進惡性良性腫瘤的發生和進展。相反，其他微生物通過增強宿主的抗惡性良性腫瘤免疫反應在胃腸道或其他器官中發揮惡性良性腫瘤抑制作用。特定的微生物衍生産品（例如，短鍊脂肪酸 [SCFA]）創造了抑制惡性良性腫瘤的微環境 [ 46 ]。例如，微生物衍生的 SCFA 丁酸分子通過微生物發酵纖維在腸道中釋放，通過使惡性良性腫瘤細胞中的 組蛋白 脫乙酰酶失活并将免疫系統轉變為抗炎狀态來抑制惡性良性腫瘤生長 。本節介紹了微生物對惡性良性腫瘤發生和進展的影響的例子，重點是幽門螺杆菌和具核梭杆菌，兩者都與惡性良性腫瘤發生密切相關。

3.1 . 幽門螺杆菌

根據對 GLOBOCAN 2018 年癌症發病率和死亡率資料庫的分析，全球約有 220 萬例癌症可歸因于傳染性病原體，其中 81 萬例是由幽門螺杆菌引起的。H. pylori促進胃癌發生是通過 IV 型分泌介導的病原體的細胞毒素相關基因 A 進入胃上皮細胞。這種微生物會誘發胃癌；相反，它從宿主中的消除有效地降低了胃癌的風險。幽門螺杆菌的慢性感染引發多步癌變，即從慢性胃炎、組織萎縮、腸 化生 和良性惡性良性腫瘤發展為癌。

有證據表明，幽門螺杆菌是唯一導緻胃癌的細菌。然而，高通量技術最近已确定其他細菌種類是胃癌的潛在驅動因素（例如，口腔消化鍊球菌、心絞痛鍊球菌、微細小單胞菌、Slackia exigua、Dialister pneumosintes）[ 59 ]。這些新發現的微生物的緻癌潛力仍有待評估 [ 60 ]。

3.2 . F. nucleatum

F. nucleatum有助于結直腸癌 (CRC)的發生和進展。F. nucleatum在人類 CRC 組織中的含量明顯高于成對的正常組織。它通過與宿主的免疫細胞互相作用來創造一個促進惡性良性腫瘤的免疫抑制環境。具體來說，這種微生物刺激抗炎骨髓細胞，損害 NK 和 T 細胞 通過激活 TIGIT 和 CEACAM1 抑制受體 發揮作用，并誘導 WNT/β-連環蛋白 (CTNNB1) 調節劑 膜聯蛋白 A1 (ANXA1) [ 70 ]。F. nucleatum陽性 CRC 的特征在于右側解剖位置、 BRAF突變和 微衛星不穩定性 (MSI) 高狀态。鋸齒狀惡性良性腫瘤具有這些特征的證據表明，具核梭菌通過鋸齒狀途徑促進惡性良性腫瘤的發生和進展。 F. nucleatum陽性 CRC 被歸類為共有分子亞型 1 [ 76 ]，其典型特征是 MSI 高狀态和激活的免疫相關通路 [ 77 ]。在人類和小鼠中，這種微生物存在于具核梭杆菌陽性 CRC 的原發性和轉移性病變中，表明其在轉移過程中持續存在 [ 78 ]。基于人群的研究表明，謹慎或發炎飲食模式分别降低或增加 F. nucleatum 陽性 CRC 的風險，為預防F. nucleatum陽性 CRC提供了潛在政策。

4 . 微生物群對化療療效和毒性的影響

化療藥物的作用與宿主的免疫反應密切相關。 微生物 組的組成會影響這種反應，并不可避免地影響化療的療效和毒性以及化療耐藥性。化學療法需要某些細菌來發揮其抗惡性良性腫瘤作用，而其他細菌則誘導化學抗性 。同樣，特定的細菌會引起或抑制化療引起的不良事件。

微生物群 通過統稱為 TIMER 機制架構（易位、免疫調節、代謝、 酶降解 、降低多樣性）的多種機制調節化療療效和毒性[ 83 ] 。當化療藥物破壞腸道屏障時，細菌會從腸道轉移到次級淋巴器官（例如，mLNs、脾髒）。反過來，胃腸道微生物通過免疫調節影響化療的療效和毒性。例如， 環磷酰胺 (CTX) 可增加腸道通透性并誘導某些腸道微生物易位至 mLN 和脾髒，進而刺激 抗惡性良性腫瘤活性 通過調節局部和全身免疫來抑制 CTX [ 84 ]。藥理命運，以及化療藥物的有益和副作用，可能直接由胃腸道微生物決定。事實上，一項高通量研究系統地确定了一系列藥物代謝微生物酶 [ 85 ]。這些微生物組特異性酶直接影響腸道和全身藥物代謝，并解釋了腸道微生物的藥物代謝作用[ 85 ]。作為微生物通過酶降解産生影響的一個例子，豬鼻支原體使吉西他濱脫氨基以減少其有益效果 [ 86 ]。此外，某些化療藥物會減少 微生物多樣性 ，進而引起不利影響。本節重點介紹微生物群對化療療效和毒性的影響。

4.1 . 奧沙利鉑

奧沙利鉑是一種鉑類化療藥物，其抗癌作用因 腸道菌群 而增強[ 87 , 88 ]。具體來說，腸道微生物刺激骨髓細胞産生活性氧（ROS），奧沙利鉑通過這些活性氧發揮其抗癌活性。是以，細菌消融通過減少微生物群依賴性 ROS 的産生來消除奧沙利鉑對小鼠的細胞毒性，這表明奧沙利鉑在沒有腸道微生物參與的情況下無法殺死癌細胞 [ 87 ]。相反，奧沙利鉑和 5-氟尿嘧啶 (5-FU) 的有益作用被具核梭菌削弱。通過協調 TLR 激活、 microRNA 表達和自噬網絡，具核梭菌促進對這些藥物的耐藥性 [ 88 ]。

腸道微生物群與奧沙利鉑毒性（例如，機械性痛覺過敏）有關[ 89 ]。奧沙利鉑的副作用在 GF 和抗生素治療的小鼠中減少；相反，微生物群的恢複消除了這種保護[ 89 ]。腸道微生物群通過 TLR4-脂多糖 (LPS) 途徑的免疫調節引起奧沙利鉑毒性 [ 89 ]。

4.2 . 順鉑

順鉑 會破壞胃腸道上皮屏障的完整性。這反過來又會促進微生物轉移到血液中并導緻全身發炎[ 87 ]。Ruminococcus gnavus是一種被順鉑選擇性耗盡的細菌，可部分減輕這種全身性發炎 [ 90 ]。相比之下，通過糞便灌胃重建全部腸道微生物可以治愈順鉑引起的腸道損傷并完全消除全身發炎[ 90 ]。是以， FMT 代表了一種預防順鉑引起的不良事件的潛在政策 [ 90 ]。此外， d-蛋氨酸通過調節腸道微生物群來防止順鉑引起的腸道損傷[ 91 ]。在大鼠中，d-蛋氨酸通過增加有益微生物（例如乳酸杆菌）的豐度和減弱 氧化應激 和促炎免疫反應來減輕順鉑誘導的腸道粘膜炎[ 91 ]。

4.3 . CTX

抗惡性良性腫瘤免疫調節劑 CTX 的功效受腸道微生物群的影響 [ 83 , 92 ]。CTX 會破壞小腸的黏膜屏障，并促使一組革蘭氏陽性微生物（例如，海拉腸球菌、約氏乳杆菌、鼠乳杆菌）從腸道轉移到 mLN 或脾髒，在那裡它們促進 Th17 介導的 pro -發炎免疫反應 [ 84 ]。在荷瘤小鼠中，細菌消融通過消除革蘭氏陽性菌來降低這種促炎免疫反應 [ 84 ]。這些細菌耗盡的小鼠随後會産生 CTX 抗性。相比之下， Th17 細胞 轉移恢複了 CTX 的功效 [ 84 ]，表明腸道微生物群使 CTX 通過增強 Th17 介導的促炎免疫發揮其抗惡性良性腫瘤活性。

E. hirae和Barnesiella intestinihominis協同增強 CTX 的抗癌作用 [ 93 ]。E. hirae從小腸轉移到次級淋巴器官并增加瘤内 CD8/Treg 比率；相反，B. intestinihominis在結腸中積聚并增加惡性良性腫瘤床中産生 INF-γ 的 γδ T 細胞 的數量 [ 93 ]。這些微生物通過将免疫系統轉變為促炎狀态來協同增強 CTX 的功效，盡管是通過不同的機制]。

CTX 誘導的毒性易受飲食影響。例如，來自鱿魚墨的 多糖 在小鼠接受 CTX 治療後會改變腸道菌群的組成 [ 94 ]。具體來說，這些分子通過防止這種藥物誘導的腸道微生物過度生長來防止 CTX 誘導的毒性 [ 94 ]。同樣，來自茶花 ( Camellia sinensis L.) 的多糖可改善 CTX 引起的腸道損傷 [ 95 ]。

4.4 . 吉西他濱

Gammaproteobacteria通過産生細菌酶胞苷脫氨酶的長同工型 來消除核苷類似物2',2'-二氟-2'-脫氧胞苷（吉西他濱）的抗癌活性[ 86 ]。在患有結腸癌的小鼠中，瘤内 gammaproteobacterial 物種通過産生這種酶來誘導吉西他濱耐藥性，而同時使用抗生素 環丙沙星 治療可以恢複吉西他濱的功效，這表明Gammaproteobacteria參與了吉西他濱耐藥性 [ 86 ]。這些微生物富含胰腺癌。是以，與吉西他濱和抗生素聯合治療可能比單獨使用吉西他濱對胰腺癌更有效。

4.5 . 5-FU

操縱微生物組可提高 5-FU 的功效，同時降低其毒性。例如，微生物群産生的 人參 代謝物可增強 5-FU 的抗癌活性 [ [96] 、 [97] 、 [98] 、 [99] ]。同樣，尿石素 A 是一種微生物誘導的 鞣花酸 代謝物，可提高 5-FU 的功效 [ 100 ]。在 CRC 的體外模型中，植物乳杆菌上清液通過誘導癌細胞凋亡和減少幹細胞樣癌細胞的數量來增加 5-FU 的細胞毒性 [ 101 ]。益生菌發酵乳杆菌和益生元的作用使用大鼠模型研究了低聚果糖 對 5-FU 誘導的腸道粘膜炎的影響 [ 102 ]：雖然益生菌改善了 5-FU 誘導的毒性，但與益生元共同治療的效果并不優于單獨使用益生菌 [ 102 ] ]。此外，在移植了 同基因 CT26 結直腸腺癌細胞的小鼠中，FMT 通過減輕腸道粘膜炎和增強腸道屏障來減少 5-FU 誘導的腸道損傷 [ 103 ]。

4.6 . 伊立替康

微生物酶導緻伊立替康 (CPT-11) 的副作用。 該前藥被羧酸酯酶 轉化為其活性形式 (SN-38)，并被肝 UDP-葡糖醛酸基轉移酶滅活 (SN-38 G)。SN-38 G 通過膽管分泌到腸道中，在那裡它被細菌 β-葡萄糖醛酸酶重新激活。SN-38 會損害腸膜并導緻腹瀉和其他不良事件 [ 104 , 105 ]。伊立替康誘導的毒性可通過細菌消融或施用細菌 β-葡萄糖醛酸酶抑制劑來緩解 [ 104 ]。鑒于伊立替康誘導的毒性是由細菌酶引起的，并且腸道微生物群調節腸道屏障的完整性 ，對腸道細菌或其成分的操作可能會改善伊立替康引起的不良反應。事實上，一項小鼠模型研究證明了益生菌在減少伊立替康誘導的毒性方面的效用，其中大腸杆菌Nissle 1917 (EcN) 的給藥通過加強腸道屏障來減少伊立替康治療的副作用 [ 107 ]。

5 . 微生物群對免疫療法療效和毒性的影響

癌細胞在宿主中存活的能力是通過免疫抑制微環境的産生來實作的。增強宿主抗癌免疫力的有益作用為促進有效免疫治療政策的發展提供了重要資訊。這種方法極大地改變了惡性惡性良性腫瘤的治療前景，特别是當它利用免疫檢查點阻斷時 [ 110 ]。不幸的是，我們缺乏能夠準确預測對免疫治療的臨床反應的生物标志物，而且我們對決定其療效和毒性的機制的了解不足，顯然必須擴大 。新出現的證據表明， 微生物群 通過調節宿主的局部和全身免疫反應來影響對免疫治療的反應 。是以，利用微生物、它們的成分或兩者都可能有助于識别可能有助于癌症免疫療法發展的生物标志物和治療靶點。本節簡要介紹了這些努力。

5.1 . 過繼細胞轉移 (ACT) 療法

全身照射 (TBI) 後 ACT 療法的抗癌效果由 腸道微生物群 決定，正如消融細菌群時治療效果的喪失所示 [ 24 , 116 , 117 ]。TBI 促進腸道微生物易位至次級淋巴器官，增加微生物衍生 LPS 的循環水準，并刺激 DC 表達促炎細胞因子 [ 116 ]。相反，細菌消融會抑制微生物易位，減少活化 DC 的數量，并降低抗惡性良性腫瘤免疫力，進而消除 ACT 治療的功效 [ 118 ]。 腸道菌群通過 LPS 與TLR4 的結合影響 ACT 的抗癌活性。是以，TLR4 缺陷的荷瘤小鼠對 ACT 治療無反應，而 LPS 的去除降低了 TBI 對惡性良性腫瘤減少的有益作用 [ 118 ]。此外，腸道微生物群通過增加全身 CD8α+ DC 計數和 IL-12 水準來影響 ACT 治療的功效 。

5.2 . CpG 寡脫氧核苷酸 (ODN) 和抗 IL-10 治療

當 IL-10 的免疫抑制活性受到抑制時，模拟細菌 DNA 的 CpG ODN 發揮其抗癌作用。CpG ODN 誘導骨髓細胞釋放免疫刺激細胞因子（例如， TNF 、IL-12）。這些細胞因子随後誘導惡性良性腫瘤相關巨噬細胞 (TAM) 和 DC 向促炎狀态轉變，進而抑制惡性良性腫瘤生長。

CpG ODNs 和抗 IL-10 治療的有益作用需要微生物驅動的促炎免疫。是以，這種治療的功效在 GF 和抗生素治療的小鼠中被取消，TNF 和 IL-12 水準降低。然而，相反，Alistipes shaii通過激活骨髓細胞通過 TLR4 信号轉導 途徑産生免疫刺激性細胞因子（例如，TNF）來增強 CpG ODN 的治療效果 。此外，用A. shaii灌胃可恢複 CpG ODNs 在微生物群耗竭小鼠中的治療效果 。此外，TLR4 激動劑的施用可恢複微生物群耗竭小鼠惡性良性腫瘤中 TNF 的表達，但 TLR4 缺陷小鼠不會恢複 TNF 表達。

5.3 . 內建電路

腸道微生物群對 ICI 治療在人類和小鼠模型中的療效具有顯着影響 。一般來說，富含對 ICI 治療有反應的患者的腸道微生物被認為是“有利的”，而那些富含無反應患者的腸道微生物被認為是“不利的”。 FMT 或口服有益微生物通常會增強小鼠模型中 ICI 的功效 。此外，胃腸道中的高 微生物多樣性 與 ICI 治療效果的提高有關。

抗生素對 ICI 抗惡性良性腫瘤活性的影響因惡性良性腫瘤類型和治療政策而異 。例如，在患有黑色素瘤、結腸癌或肉瘤的抗生素治療小鼠中，細胞毒性 T 淋巴細胞相關蛋白 4 (CTLA-4) 阻斷的功效顯着降低 [ 125 ]。細菌消融降低了 程式性細胞死亡 1 (PD-1)/程式性細胞死亡 1 配體 1 (PD-L1) 阻斷對非小細胞肺癌 (NSCLC)、腎細胞癌 (RCC) 和尿路上皮癌 [ 123 ]。與這些發現一緻，NSCLC 或 RCC 患者在 ICI 治療開始後一個月内使用抗生素的生存期比未使用抗生素的患者短 [ 127 ]。相反，細菌消融對胰腺癌患者有益，其中豐富的惡性良性腫瘤内微生物創造了免疫抑制性惡性良性腫瘤微環境 。PD-1 阻斷劑和抗生素協同作用，對胰腺癌患者産生抗惡性良性腫瘤作用。

腸道微生物群通過微生物群與宿主之間的複雜互相作用來調節局部和全身抗惡性良性腫瘤免疫，進而影響 ICI 的功效 。具體而言，向小鼠施用有益微生物可通過在惡性良性腫瘤引流淋巴結中誘導 Th1 依賴性免疫反應并将 DC 轉變為促炎狀态來提高 CTLA-4 阻斷的功效 [ 125 ]。同樣，有利的微生物通過激活 DC 和惡性良性腫瘤特異性 CD8+ T 細胞 來提高 PD-1/PD-L1 阻斷的功效[ 129 ]。對 CTLA-4 阻斷有反應的微生物有益的患者比無反應者具有更少的循環 Tregs [ 130 ]。

2018 年，三個小組報告了腸道微生物群對人類和小鼠 ICI 療效的影響 。具體而言，有利的微生物會增加惡性良性腫瘤床中 CD8+ T 細胞的數量并減少 FOXP3+ Tregs 的數量 [ 131 ]。此外，有利的微生物群會誘導 DC 分泌免疫刺激性 IL-12，進而将 CCR9+CXCR3+CD4+ T 細胞募集到惡性良性腫瘤床中 [ 123 ]。此外，對 PD-1 阻斷有反應的微生物有益的患者含有豐富的循環 Th17 細胞 ，而對微生物不利的無反應患者的特征是大量活化的 Treg 和髓源性抑制細胞 (MDSC) [ 124 ]。實驗資料表明，有利的微生物可激活抗原加工和呈遞，并增強循環和惡性良性腫瘤床中存在的 Th17 細胞的功能 [ 124 ]。相反，無應答者的抗惡性良性腫瘤免疫被 Th17 細胞功能受損、Tregs 和 MSDCs 激活、促炎性骨髓細胞有限地浸潤到惡性良性腫瘤床以及抗原處理和呈遞減少而消除 [ 27 , 124 ]。

腸道微生物群影響 ICI 的毒性，這經常導緻治療中止。某些微生物會增加 ICI 誘導的毒性，而其他微生物會降低免疫介導的不良事件的風險。然而，對 ICI 誘導的毒性具有保護或不利影響的特定微生物的身份尚不清楚。豐富的拟杆菌屬 物種與黑色素瘤患者 CTLA-4 誘發結腸炎的風險降低有關。拟杆菌的保護作用物種通過它們的免疫抑制作用來解釋，因為這些微生物通過促進 Treg 分化來增強抗炎免疫。最近一項關于使用 FMT 治療 ICI 引起的不良事件的研究證明了 Treg 在 ICI 治療中的重要作用的另一個例子 。 具體來說，FMT 通過促進腸道微生物群的重建和增加結腸粘膜 中抗炎 Treg 的數量來治愈難治性 ICI 誘導的結腸炎。

目前的免疫療法，尤其是ICI治療，主要通過激活T細胞介導的抗惡性良性腫瘤免疫來發揮抗惡性良性腫瘤作用。是以，許多研究都檢查了 T 細胞對癌症治療的影響。相比之下，迄今為止尚未對 B 細胞進行廣泛研究。2020 年，三個獨立的研究小組已經證明 B 細胞和三級淋巴結構 (TLS) 是 ICI 療效的關鍵決定因素。在癌症患者中，B 細胞的浸潤和惡性良性腫瘤組織中 TLS 的存在與對 ICI 的反應增加呈正相關。此外，對 ICI 有反應的患者與無反應者相比，B 細胞和 TLS 特征通常更豐富。鑒于 B 細胞和 TLS 對 ICI 反應的顯着影響，增強 B 細胞反應和激活 TLS 的療法有望作為 T 細胞介導的免疫療法的補充。如上所述，微生物群對宿主的免疫力有巨大的影響；是以，操縱影響 B 細胞和 TLS 的微生物和/或其成分是增強免疫治療功效的潛在政策。

6 . 微生物幹預作為癌症治療

微生物群 對惡性良性腫瘤發生和癌症治療的顯着影響提供了令人信服的證據，證明微生物網絡的操作代表了一種有前途的癌症治療政策。特定微生物或微生物生态系統可以通過許多過程進行改造，治療方法和途徑正在迅速發展（ 圖2 ）。本節讨論利用微生物群治療和預防癌症的新興和傳統政策。

1. 圖 2。微生物幹預作為癌症治療。高纖維飲食會增加産生短鍊脂肪酸 (SCFA) 的有益微生物。益生元（例如寡糖）是促進特定細菌生長或活動的非活性物質。益生菌（例如， 乳酸杆菌 、 雙歧杆菌 ）包括細菌的個體或組合。合生元是益生元和益生菌的混合物。後生元（例如 SCFA）是微生物衍生的可溶性産品和代謝物。抗生素可以消除不利微生物，但由于特異性不足，可能會通過降低共生微生物的多樣性而導緻生态失調。噬菌體可以特異性地消滅目标細菌。 糞便微生物群 移植（FMT）将整個腸道微生物生态系統轉移給受體。減毒沙門氏菌（溶瘤細菌）可以傳播到惡性良性腫瘤組織，在缺氧環境中存活，并在現場釋放特定分子。納米技術正被應用于通過微生物操作來治療和預防癌症。含有特定細菌混合物的細菌混合物可以增加特定抗惡性良性腫瘤免疫細胞（例如，CD8+ INF-γ+ T 細胞）的數量。

6.1 . 飲食

腸道微生物會代謝未被宿主代謝的膳食産品 [ 146 ]。相反，強烈的飲食調整會迅速改變微生物群落的組成。例如，減少動物脂肪的攝入會減少有害拟杆菌的豐度，而高纖維飲食會增加産生 SCFA 的微生物的數量 。是以，人們越來越關注利用飲食對微生物群的影響及其在發病機制中的作用 。

纖維在增強胃腸道屏障功能方面起着重要作用。低纖維飲食會削弱抵禦病原體的能力。當膳食纖維缺乏時，腸道微生物會利用粘液 糖蛋白 作為營養來源，導緻腸道粘液屏障受到侵蝕 [ 106 ]。粘液層的塌陷破壞了它的屏障功能，允許粘膜病原體（例如，檸檬酸杆菌）誘導緻死性結腸炎的發展[ 106 ]。西式飲食以高脂肪、低鈣和低維生素 D 含量為特點，通過調節 腸道菌群 降低粘液層的完整性和生長速度。然而，纖維的消耗或特定微生物的施用可以防止這些不利影響。具體而言， 菊粉 消耗可防止粘液滲透，而長 雙歧 杆菌可恢複粘液的産生 [ 154 ]。橫斷面研究報告稱，高纖維飲食會增加 SCFA 水準以及産生 SCFA 的微生物的豐度（例如，直腸真杆菌、羅氏菌屬、普拉氏糞杆菌）[ 156、157 ]。此外，随機對照試驗發現，補充纖維或相關益生元可增加有益乳杆菌屬的數量。和雙歧杆菌屬。[ 75、158 ] 。_ 這些細菌産生乳酸和乙酸，并通過與産生丁酸鹽的微生物（例如，直腸大腸杆菌）互相作用來增加丁酸鹽水準[ 75 ]。

膳食纖維對 CRC 風險的有益作用與腸道微生物有關 [ 152 , 159 ]。微生物産生的 SCFA 通過調節免疫系統和新陳代謝來降低患 CRC 的風險 [ 159 ]。與對照組相比，CRC 患者的乳酸杆菌屬、雙歧杆菌屬和其他産生 SFCA 的微生物數量較少 。此外，與對照組相比，CRC 患者産生丁酸鹽的微生物數量和糞便丁酸鹽濃度較低，這支援了丁酸鹽對 CRC 的抑制作用 [ 75 , 162 ]。

攝入大量全谷物與産生 SCFA 的微生物（如Roseburia、Lachnospira）的數量增加、促炎微生物（如腸杆菌科）的數量減少和糞便 SCFA 的高濃度有關 。全谷物中的多酚和 類黃酮 是腸道微生物群的關鍵調節劑。飲食中的全麥小麥會增加糞便中 阿魏酸 （全麥中最豐富的酚類化合物）的水準以及二氫阿魏酸（乳酸杆菌和雙歧杆菌從阿魏酸産生的代謝物）的濃度。 外周循環 。多種細菌産生 SCFA 和二氫阿魏酸，表明協同機制促進了有益代謝物的合成。這些機制可以解釋全谷物相對于其他膳食纖維來源對 CRC 風險的優越影響。例如，一項基于人群的研究表明，包括全谷物在内的謹慎飲食會降低F. nucleatum陽性的風險，但不會降低F. nucleatum陰性的 CRC。

正如一項比較全谷物和精制谷物飲食對腸道微生物群和 胰島素敏感性 影響的臨床試驗所表明的那樣，不同類型的全谷物可能對個體微生物種類産生不同的影響]。出乎意料的是，與精制谷物飲食相比，全谷物飲食并未顯着改變腸道微生物群或胰島素敏感性，盡管全谷物飲食與體重減輕和全身發炎标志物（如 CRP、 IL-6) [ 164 ]。全谷物飲食對腸道微生物群的有限影響可能是由不同谷物（例如小麥、黑麥、燕麥）的組成來解釋的，這可能對個體微生物種類産生不同的影響。是以，未來的研究需要研究特定谷物對腸道微生物群的影響 。

有證據表明，特定的飲食成分有助于提高癌症治療劑的功效或降低其毒性。例如，一項 臨床前研究 表明，流行的草藥 人參 通過其微生物群衍生代謝物間接增強了 5-FU 的功效。胃腸道微生物代謝 鞣花酸 ，一種存在于石榴、堅果和某些漿果中的多酚，以産生尿石素 [ 165 ]。尿石素 A 抑制人 CRC 細胞系的增殖 [ 166 ]。此外，尿石素 A 與 5-FU 的共同給藥增強了後者的治療效果 。此外，最近的小鼠模型研究發現，鞣花酸可減輕順鉑引起的肝毒性 [ 167 ]，而從鱿魚墨汁中提取的 多糖 可通過改變微生物群落的組成來防止化療引起的毒性 [ 94 ]。具體而言，這些源自鱿魚墨水的分子通過增加雙歧杆菌和拟杆菌屬的數量來改善 CTX 誘導的腸道損傷。CTX 治療後。同樣，茶花中的多糖可改善 CTX 誘導的毒性 [ 95 ]。具體來說，茶花 ( Camellia sinensis L.) 中的多糖通過調節胃腸道微生物和刺激 SCFA 的産生來減輕 CTX 引起的腸道損傷并增強腸道屏障功能 [ 95 ]。

6.2 . 益生元

益生元是非活性物質，可促進特定細菌種類的生長或活動，進而為宿主帶來健康益處。益生元包括纖維（例如大豆纖維）、 果聚糖 （例如菊粉）、 抗性澱粉 (RS) 和 寡糖 。

在大腸中，纖維或相關益生元被共生微生物發酵以産生 SCFA，進而降低腸道 pH 值，進而維持有益腸道微生物（例如，乳酸杆菌、雙歧杆菌）的生長 。RS 誘導産生丁酸鹽的微生物的增殖。目前的證據表明這些益生元可用于治療癌症 。例如，一項使用胰腺癌小鼠模型的研究發現，RS 通過調節腸道微生物群的組成和代謝來減少惡性良性腫瘤生長 [ 170 ]。此外，其他研究已經證明了益生元（例如，大豆纖維、燕麥纖維、果膠）對甲氨蝶呤引起的毒性的有益作用 .

益生元通常會增加宿主中已經存在或長期攝入的特定微生物的數量。是以，當單獨使用益生元時，患者間天然腸道微生物群的異質性可能會阻礙益生元的有益作用。合生元是益生元和益生菌的組合，代表了一種比單獨的益生元具有潛在更大益處的模式 [ 28 ]。

6.3 . 益生菌

益生菌是微生物的個體或組合，當以适當的量食用時可提供健康益處 。益生菌通常作為補充劑施用或在發酵食品（例如酸奶）中食用，使其易于獲得。

益生菌主要以産生乳酸的微生物為代表，特别是乳杆菌屬和雙歧杆菌屬[ 169 ]。向 CRC 患者施用含有嗜酸乳杆菌和乳酸雙歧杆菌菌株的益生菌會增加黏膜和糞便樣品中産生丁酸鹽的細菌（例如糞杆菌、梭狀芽胞杆菌）的豐度，并減少 CRC 相關屬（例如梭杆菌）的豐度,消化鍊球菌) [ 29 , 178 ]。

已經努力确定有益的益生菌并評估它們對癌症發生和進展的影響。例如，幾項研究調查了益生菌補充劑對膀胱癌患者的療效 。具體而言，與未治療的對照組相比，使用益生菌（例如幹酪乳杆菌）改善了早期膀胱癌患者的臨床結果 [ 179 , 180 ]。在小鼠模型中，含有瑞士乳杆菌的益生菌補充劑通過調節惡性良性腫瘤免疫微環境和微生物 穩态來預防結腸炎相關的結直腸惡性良性腫瘤發生 [ 182 ]。 具體來說，這種益生菌通過滅活核因子 kappa B (NFκB)、上調抗炎 IL-10 活性、下調産生 IL-17 的促炎 T 細胞 和影響有益成分的組成來抑制結腸炎相關的增生和惡性良性腫瘤形成。腸道微生物群。在乳腺癌小鼠模型中，嗜酸乳杆菌給藥通過改變某些細胞因子（如 INF-γ、IL-4、TGF-β）的水準和增加惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞的數量來減小惡性良性腫瘤大小 [ 183 ] . 在荷黑色素瘤的小鼠中，霧化鼠李糖乳杆菌誘導針對肺轉移的免疫反應，代表了另一種有益于改變 微生物 組的益生菌遞送政策[ 184 ]。最近的一項小鼠模型研究表明，施用 EcN 可降低伊立替康誘導的毒性。具體來說，EcN 通過調節腸道微生物和加強腸道屏障功能來改善伊立替康引起的體重減輕、腹瀉和生态失調。

益生菌因種類、劑量和制劑類型而異。這些變量會影響存在胃酸時物種的存活及其定植 腸黏膜 的能力。此外，具有多樣化的天然宿主-微生物群生态系統的人類益生菌定植提出了艱巨的挑戰。盡管可以使用抗生素來建立促進 微生物定殖 的理想胃腸道環境，但益生菌可能會阻礙抗生素給藥後多種宿主-微生物群生态系統的重建。是以，這些方法需要對人類進行仔細研究，例如最近發表的個性化益生菌方法 [ 30 ]。

6.4 . 合生元

預計合生元可為宿主提供比益生元或益生菌更大的益處。在合生元配方中，益生元有望選擇性地促進益生菌的生長或活性，以達到協同效應 。

然而，關于合生元對腸道微生物群的影響及其作為癌症治療劑的功效的資訊很少。與預期相反，一些證據表明，與益生元或益生菌相比，合生元不會帶來額外的益處 [ 169 ]。例如，一項大鼠模型研究檢查了益生菌（發酵乳杆菌）和益生元（低聚果糖）單獨或聯合對 5-FU 誘導的腸粘膜炎的影響 [ 102 ]。研究結果表明，盡管益生菌改善了化療引起的毒性，但合生元組合并未進一步提高益生菌的功效 [ 102 , 169 ]。相比之下，另一項研究表明合生元在減輕化療引起的毒性方面具有有益作用 [ 190 ]。具體來說，益生菌幹酪乳杆菌和短雙歧杆菌與益生元 低聚半乳糖 的組合可抑制食管癌患者的化療相關不良事件（例如淋巴細胞減少、腹瀉）[ 190 ]。在接受合生元治療的患者中，與對照組相比，有害和有益細菌的數量分别減少和增加 [ 190 ]。降低的毒性可能歸因于合生元誘導的微生物群的變化。一項大鼠模型研究發現，合生元組合台灣藜（ djulis；益生元）和嗜酸乳杆菌（益生菌）通過其對增殖、發炎和凋亡途徑的影響，比單獨使用任何一種成分更強烈地抑制惡性良性腫瘤發生 [ 191 ]。

6.5 . 後生元

後生元是有益于宿主健康的微生物衍生的可溶性産品和代謝物。研究得最好的後生元是 SCFA（例如丁酸鹽、乙酸鹽、丙酸鹽），它們是通過膳食纖維的微生物發酵産生的 [ 8 ]。微生物的培養上清液可以作為活微生物給藥的安全替代物 [ 169 ]。例如，從植物乳杆菌培養物中制備的上清液通過增加細胞凋亡和阻礙 CRC 細胞系的幹性來增強 5-FU 的功效 [ 101 ]，這意味着後生元可用作治療化療耐藥性癌症患者的輔助劑 [ 188 ] ]。

6.6 . 抗生素

抗生素通過改變微生物群對癌症患者的臨床結果産生顯着影響 [ 8 ]。抗生素治療根據癌症和藥物類型增加或降低治療效果 [ 8 ]。這種治療可以消除不利的微生物，進而提高治療效果。然而，如果沒有足夠的特異性，抗生素可能會通過降低腸道微生物的多樣性來誘導生态失調。例如，廣譜抗生素的使用經常使臨床結果惡化。

化療的 抗惡性良性腫瘤活性 得益于強大的免疫反應。是以，抗生素對微生物網絡的破壞可能會破壞治療效果。例如，在順鉑治療的肺癌小鼠中，抗生素通過上調 VEGFA 的表達和下調 BAX 和 CDKN1B 的表達來促進惡性良性腫瘤生長和惡化生存[ 192 ]。 在臨床環境中，抗生素會對 CTX和順鉑 的抗癌活性産生不利影響[ 193 ]。具體而言，抗革蘭氏陽性抗生素會降低接受 CTX 治療的白血病患者以及接受順鉑治療的淋巴瘤患者與未接受抗生素治療的患者的化療效果并惡化臨床結果 [ 193 ]。在這兩個患者群體中，抗生素的使用與不良臨床結果獨立相關 [ 193 ]。

正如人類和小鼠研究表明的那樣，抗生素也可能會削弱免疫療法（例如，ICI 療法）對癌症患者的療效，盡管效果取決于癌症和藥物[ 123 , 125 ]。例如，一項針對荷瘤小鼠的研究發現，細菌消融顯着降低了 CTLA-4 阻斷劑的治療效果 [ 125 ]。此外，另一項研究發現，抗生素引起的生态失調與 PD-1 阻斷效果降低和臨床結果不佳有關 [ 123 ]。此外，抗生素治療與抗 PD-1 治療的耐藥性相關，獨立于标準預後因素，強調了微生物網絡破壞對 ICI 療效的影響 [ 123 ]。此外，最近的一項臨床研究表明，在 ICI 治療開始之前或之後立即使用抗生素對轉移性 NSCLC 或 RCC 患者的臨床結果有不良影響 [ 127 ]。

相比之下，抗生素可以提高 ICI 治療的療效。與正常胰腺組織相比，胰腺癌含有更多的細菌，瘤内微生物通過激活抗炎免疫細胞創造免疫抑制微環境 [ 194 ]。細菌消融通過減少惡性良性腫瘤内 微生物負荷來減少惡性良性腫瘤負荷 [ 126 ]。此外，口服抗生素可減少 MDSCs 的數量并激活抗惡性良性腫瘤 M1 型巨噬細胞，進而促進 CD4+ T 細胞的 Th1 分化和 CD8+ T 細胞 的活化[ 126 ]。抗生素還通過上調 PD-1 表達來增加 ICI 的功效 [ 126 ]。

與免疫療法的效果相似，抗生素治療也可以促進對癌症患者進行化療的效果。在惡性良性腫瘤床中，胰腺癌含有大量的Gammaproteobacteria ，它們通過脫氨基作用消除了吉西他濱的抗惡性良性腫瘤活性[ 86 ]。這種由 Gammaproteobacteria引起的耐藥性通過與抗生素（環丙沙星）共同治療而降低 [ 126 ]；是以，吉西他濱與抗生素合用可能對吉西他濱耐藥的胰腺癌有效 [ 126 ]。一項針對肺部轉移性黑色素瘤小鼠的研究表明了抗生素霧化的潛在用途 [ 184 ]，其中霧化抗生素通過滅活 Treg 和激活 T 和 NK 細胞來降低微生物負荷并抑制肺部轉移性惡性良性腫瘤的生長. 此外，抗生素霧化增加了達卡巴嗪的療效 [ 184 ]。

抗生素的特異性不足可能會改變先天微生物網絡或導緻生态失調。是以，選擇性消除特定微生物的個體化抗生素治療将潛在地改善癌症患者的治療[ 8 ]。

6.7 . 噬菌體

抗生素可以消除有益細菌并破壞共生微生物網絡。相比之下，裂解噬菌體的宿主範圍是高度特異性的。例如，在體外，噬菌體在殺死特定細菌物種（例如，大腸杆菌）方面與環丙沙星一樣有效，同時對共生微生物群的影響要溫和得多 [ 195 ]。噬菌體通過調節腸道微生物群來增強 FMT 治療人類難治性艱難梭菌感染 (CDI) 的功效 [ 198 ]。為了充分利用噬菌體作為癌症治療劑，必須全面研究這些病毒調節腸道微生物群、免疫和惡性良性腫瘤微環境的機制[ 8 , 199 ]。

6.8 . FMT

FMT 是操縱腸道微生物的最直接方法，具有顯着的高反應率，目前廣泛用于治療難治性 CDI。此外，FMT 可有效治療潰瘍性結腸炎，而不會增加不良事件。從使用 FMT 治療這些營養不良的胃腸道疾病中獲得的知識将為進一步努力采用 FMT 和設計癌症治療的 臨床試驗 提供資訊 [ 30 ]。

最近的一份報告描述了 FMT 在減輕 ICI 治療對癌症患者的副作用方面的功效 [ 140 ]。具體來說，FMT 通過恢複腸道微生物群和增加 Treg 對 結腸粘膜 的浸潤來治愈 ICI 相關的結腸炎[ 140 ]。此外，FMT 通過免疫調節抑制基于 5-FU 的化療的副作用 [ 103 ]。具體而言，FMT 通過調節CRC 小鼠的 TLR-MyD88-NFκB 先天免疫 信号通路 來緩解化療引起的腹瀉和腸粘膜炎 。

FMT 将整個腸道微生物生态系統轉移給接受者，這可能比提供單一微生物物種更有利。在微生物生态系統中，多種微生物互相協作以造福宿主 [ 30 ]。FMT 不僅提供推定有益的微生物，還提供有助于微生物組生态系統穩态所需的多樣性的微生物。

FMT 有一些風險。最近的一份報告描述了兩名患者在接受來自同一供體的 FMT 膠囊後出現與抗生素耐藥性大腸杆菌相關的菌血症 [ 205 ]。重要的是，移植的糞便應嚴格篩選病原體，以盡量減少感染風險。此外，臨床醫生需要意識到糞便中的某些微生物可能會誘發慢性發炎和發炎誘發的癌症。例如，CRC 患者的 FMT 在 GF 小鼠 中産生腺瘤和腺癌，而在接受健康供體糞便的小鼠中未觀察到惡性良性腫瘤發生。

FMT 治療癌症的臨床益處需要驗證。正在進行的臨床試驗正在研究 FMT 對接受 ICI 治療的癌症患者的影響（例如NCT03353402、NCT03341143） 。

6.9 . 溶瘤菌

先進的生物工程技術使我們能夠創造用于癌症治療的轉基因溶瘤細菌 [ 209 , 210 ]。生物工程 厭氧菌 可以進入惡性良性腫瘤組織，在缺氧的惡性良性腫瘤環境中生存，并在原位釋放抗惡性良性腫瘤或免疫調節分子。例如， 厭氧菌 腸沙門氏菌亞種的生物工程菌株。enterica serovar Typhimurium 作為溶瘤藥被廣泛研究。減毒沙門氏菌菌株，經過工程改造，可在惡性良性腫瘤床中分泌創傷弧菌鞭毛蛋白B (FlaB)，通過刺激抗惡性良性腫瘤免疫反應抑制惡性良性腫瘤生長和轉移 TLR4 信令 [ 211 ]。工程改造的沙門氏菌菌株創造了具有豐富的惡性良性腫瘤浸潤性免疫細胞（例如，單核細胞/巨噬細胞、中性粒細胞）的促炎微環境。通過定殖沙門氏菌分泌 FlaB激活 M1 型 TAM 并削弱 TAM 的 M2 樣免疫抑制活性 [ 211 ]。當另一種沙門氏菌菌株被靜脈注射到荷瘤小鼠體内時，通過誘導各種 趨化因子 （例如 CXCL9）的表達來抑制惡性良性腫瘤生長 [ 212 ]。一項 I 期臨床研究發現，靜脈内施用的減毒沙門氏菌會傳播到黑色素瘤患者的惡性良性腫瘤部位，但未能發揮任何有益作用 [ 213 ]。目前，在動物模型中觀察到的沙門氏菌介導的癌症治療的有益效果尚未在臨床研究中得到複制。是以，應關注開發使用生物工程溶瘤細菌來對抗癌症的安全有效的政策 。

6.10 . 納米技術

納米技術已被廣泛用于診斷和治療目的 [ 31 ]。将納米技術應用于癌症的例子包括通過強滲透性和滞留效應在惡性良性腫瘤部位積累納米顆粒 [ 214 , 215 ]、基于脂質體的乳腺癌治療藥物遞送 [ 216 ] 以及封裝藥物的控制釋放。正在研究通過微生物組靶向幹預将納米技術應用于癌症的治療或預防 [ 31 ]。

LPS 是革蘭氏陰性菌的細胞壁成分，通過激活 TLR4、NFκB 和 STAT3 信号轉導通路來促進惡性良性腫瘤發生。是以，LPS 是癌症治療的潛在靶點。例如，捕獲 LPS 的納米顆粒系統通過表達捕獲 LPS 的蛋白質（LPS-Trap 蛋白）選擇性地阻斷惡性良性腫瘤内的 LPS [ 218 ]。這種 LPS 捕獲系統通過增強抗惡性良性腫瘤 T 細胞介導的免疫和逆轉免疫抑制性惡性良性腫瘤微環境來增加 PD-L1 阻斷的功效 [ 218 ]。

幽門螺杆菌是預防胃癌的潛在靶點，如第 3.1 小節 中所述。一種包裹抗生素并具有胃膜塗層的工程納米顆粒選擇性地與幽門螺杆菌結合并在現場釋放溶解性抗生素 [ 222 ]，突出了一種預防政策，該政策應用納米技術在惡性良性腫瘤形成之前選擇性地殺死緻癌微生物。

F. nucleatum與 CRC 的進展和化學抗性有關，如第 3.2 小節、中所述。盡管細菌消融會殺死這種有害微生物，但這種治療也可能會消除有益微生物。一種基于納米技術的多方面方法使用了一種從人類唾液中分離的噬菌體，該噬菌體選擇性地消除具核梭菌而不影響酪酸梭菌，進而通過産生 SCFAs 降低 CRC 細胞的活力。此外，基于葡聚糖的納米顆粒通過提供促進丁酸梭菌生長的代謝物作為益生元。這種方法使納米顆粒能夠增加惡性良性腫瘤部位丁酸梭菌的豐度 [ 223 ]。此外，由葡聚糖基納米顆粒包裹的伊立替康通過一種獨特的機制殺死 CRC 細胞 [ 223 ]。未來的研究有必要定制這種噬菌體引導的納米技術來調節特定的微生物并提供其他藥物來治療癌症 ]。

ICI 分子向惡性良性腫瘤部位的局部遞送可以減輕免疫介導的副作用。例如，用于控制納米抗體生産和惡性良性腫瘤内釋放的工程益生菌系統靶向免疫檢查點分子 PD-L1 和 CTLA-4 [ 226 ]。在注入惡性良性腫瘤後，這些細菌通過增強全身抗惡性良性腫瘤免疫來消融原發性惡性良性腫瘤和遠處轉移竈。這些益生菌經過工程改造，可釋放免疫刺激細胞因子（粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子），以進一步刺激對低免疫原性惡性良性腫瘤的反應 [ 226 ]。

6.11 . 細菌混合物可擴大 CD8+ T 細胞的數量

細胞毒性 CD8+ T 細胞消除感染細胞和惡性良性腫瘤細胞 。ICI 消除了免疫抑制性免疫檢查點分子的活性并重新激活細胞毒性 CD8+ T 細胞 。最近的一項研究發現，11 種細菌菌株 的混合物可促進 CD8+ INF-γ+ T 細胞的增殖，并提高它們識别和殺死受感染或惡性細胞的能力。這些 T 細胞特異性識别 11 種細菌菌株中存在的細菌抗原，與抗原呈遞 DCs 協同工作，并增強對單核細胞增生李斯特菌等病原體的保護性免疫. 此外，将這些細菌菌株轉移到荷瘤小鼠體内，通過增加惡性良性腫瘤床中 CD8+ INF-γ+ T 細胞的數量來增強 ICI 的功效。這些惡性良性腫瘤浸潤性 T 細胞并非起源于結腸，這 11 種細菌菌株仍留在腸道中。這些發現導緻推測這些微生物産生的某些分子可能在遠處的惡性良性腫瘤部位循環并增加 CD8+ INF-γ+ T 細胞的豐度 [ 229 ]。

為了确定影響 ICI 功效的腸道微生物，以前的研究集中在 ICI 響應者和非響應者之間存在的不同水準的微生物。對于 ICI 的療效，反應者和非反應者中高度豐富的微生物分别被認為是有利的和不利的。相比之下，這組有益的細菌菌株已被鑒定為特異性提高 CD8+ INF-γ+ T 細胞計數 [ 229 ]。然而，大多數健康個體并不含有這些有益微生物，而在少數确實含有這些微生物的人中，它們的豐度并不高 [ 229 ]。這些發現可以解釋為什麼以前的研究沒有将這些微生物确定為對 ICI 治療作出反應所需的關鍵效應物 。

為了在癌症治療中利用這些發現，必須克服某些挑戰。例如，進一步的研究必須确定這些微生物的有益效果所需的豐度。這些微生物在胃腸道中的定植可能需要細菌消融，這可能導緻微生物病原體感染。是以，必須考慮抗生素引起的不良事件。此外，ICI 治療經常伴有免疫介導的不良事件。盡管 ICI 誘導的毒性在用 11 種菌株治療的小鼠中并不嚴重 [ 229 ]，未來的研究有必要評估用這些微生物治療的人體中 ICI 誘導的毒性。這些因素需要進一步研究，以制定一種安全有效的政策，将這些有希望的資料應用于臨床。

如第 5.3 小節所述，最近的研究揭示了 B 細胞和 TLS 對 ICI 治療療效的顯着影響 ，并為免疫治療提供了一個有希望的靶點。增加 B 細胞數量并激活 TLS 的微生物可能會增強免疫治療效果。需要進一步的研究來确定激活 B 細胞和 TLS 的特定微生物，并确定這些微生物是否能增強免疫療法的功效。

7 . 結論和未來方向

越來越多的證據揭示了腸道 微生物群的重要作用 影響惡性良性腫瘤發生和癌細胞對治療的反應。微生物群對癌症的顯着影響促使人們努力操縱微生物群以預防和治療癌症。微生物操作可以作為傳統癌症療法的輔助手段或标準療法失敗後的獨立療法。為了應用這些有前景的政策，應該付出很多努力來描繪複雜的微生物網絡。關于整個微生物範圍以及每種微生物在特定癌症類型中的特定功能的知識仍然有限。在與微生物群相關的研究中，研究人員必須認識到，小鼠模型可能無法精确模拟人類宿主-微生物群生态系統。例如， 腸道菌群 實驗室小鼠明顯不同于野生小鼠。在實驗室小鼠中重建野生小鼠的微生物群可恢複對惡性良性腫瘤發生的保護，這強調了野生和實驗室微生物群之間的功能差異 。此外，移植到小鼠體内的惡性良性腫瘤細胞不會經曆多步惡性良性腫瘤發生，也不會與微環境密切互相作用 [ 232 ]。此外，惡性良性腫瘤移植程式可以改變惡性良性腫瘤特征和抗惡性良性腫瘤免疫，人類和小鼠微生物群之間的組成差異明顯混淆了結果[ 232 ]。是以，應該努力開發一個模型，忠實地模拟人類的宿主-微生物群生态系統。此外，在某些生态位中高度豐富的微生物不一定在功能上很重要。相比之下，具有實驗證明功能的特定微生物應成為癌症治療的目标。為了深入了解複雜的宿主-微生物群互相作用，将微生物學、分子病理學和流行病學相結合的分子病理學流行病學 (MPE) 方法可能因其多層次和多元設計而很有前景。增加對癌症宿主-微生物群生态系統的了解，以及不斷發展的方法，将有助于擴大精準癌症治療的前沿，以改善患者護理。