免疫系統與惡性良性腫瘤之間的關系是目前癌症領域研究最多的課題之一。以前，人們認為癌症僅惡性良性腫瘤本身的作用；然而，現在我們知道它需要不同細胞和細胞因子的支援，即惡性良性腫瘤微環境（TME）。在構成TME的成分中，負責支援惡性良性腫瘤的免疫細胞，在這種惡性良性腫瘤環境中起着關鍵作用。雖然在正常情況下，免疫細胞可以在癌症免疫監測過程中識别和摧毀新生的惡性良性腫瘤細胞，但在癌症免疫編輯過程中，它們可能會受到惡性良性腫瘤存在的不同因素的影響。免疫細胞可以充當監護人（抗惡性良性腫瘤免疫）或惡性良性腫瘤的旁觀者或支援者（促惡性良性腫瘤免疫），這一事實使它們成為TME中的一把“雙刃劍”。
惡性良性腫瘤微環境
長期以來，幾乎所有的研究都隻專注于單個惡性良性腫瘤細胞，人們認為惡性良性腫瘤是由增殖的癌細胞組成的組織腫塊；然而，在19世紀，Stephen Paget通過種子和土壤理論對TME的描述證明了惡性良性腫瘤包含各種非癌細胞。在過去25年中，惡性良性腫瘤作為一個複雜的器官進行了研究，表明整個惡性良性腫瘤成分（惡性良性腫瘤細胞）本身不是惡性的，但它們需要惡性良性腫瘤基質（非惡性良性腫瘤細胞）的作用來促進惡性良性腫瘤的發生，包括持續的發炎。事實上，在其初始階段，惡性良性腫瘤細胞能夠指導TME形成血管，以招募營養因子、細胞衍生囊泡和免疫細胞，進而促進許多癌症特征的發展。
構成TME和惡性良性腫瘤細胞的惡性良性腫瘤基質包括基底膜、細胞外基質（ECM）、成纖維細胞、各種癌症相關成纖維細胞（CAF）、血管生血管細胞（AVC）、内皮細胞、支援粘液細胞、膠質細胞、平滑肌、上皮細胞、，脂肪細胞和浸潤性免疫細胞（IIC）。此外，TME還含有細胞因子、趨化因子、生長因子和抗體。
TME如何影響惡性良性腫瘤發生、癌症進展和轉移的研究越來越多。目前，已有的研究表明，惡性良性腫瘤可以改變其微環境，而微環境可以影響惡性良性腫瘤的生長和擴散。TME在調節癌症患者的免疫反應中起着關鍵作用。惡性良性腫瘤細胞及其微環境通常會産生大量免疫調節分子，這些分子會對免疫細胞的功能産生負面（抑制因子）或正面（激活因子）影響。是以，TME能夠根據TME的組成将免疫反應從惡性良性腫瘤破壞性模式轉換為惡性良性腫瘤促進模式。其中，TME中的免疫細胞、可溶性媒體（細胞因子、趨化因子、血管生成因子、淋巴管生成因子和生長因子）和細胞受體在免疫反應中起着關鍵作用。
TME中免疫細胞的雙重作用
免疫細胞包括不同的細胞群：白細胞分為粒細胞（中性粒細胞、嗜酸性粒細胞和嗜堿性粒細胞）、單核細胞和淋巴細胞（T淋巴細胞和B淋巴細胞），還有紅細胞、血小闆、肥大細胞、樹突狀細胞（DC）和固有淋巴細胞（ILC）。所有這些細胞都來源于骨髓中的造血幹細胞（HSC）。
在涉及的因素中，惡性良性腫瘤源性細胞因子、趨化因子甚至代謝條件（pH、氧氣水準和營養素）都可以影響TME中的免疫細胞功能。根據TME的不同，免疫細胞将相應地分泌不同的因子，進而确定其抗惡性良性腫瘤或促惡性良性腫瘤作用。
粒細胞
多項研究表明，TME中的惡性良性腫瘤相關中心粒細胞（TAN）促進惡性良性腫瘤細胞的增殖、外滲和遷移。TAN可釋放顆粒成分，如彈性蛋白酶，以促進癌細胞的增殖和侵襲。TAN還通過分泌IL-1β和MPPs促進惡性良性腫瘤細胞向轉移前龛的外滲，進而促進癌細胞的擴散。除了促惡性良性腫瘤作用外，TAN還通過産生ROS和TRAIL來介導惡性良性腫瘤細胞的細胞毒性。
具有抗惡性良性腫瘤作用的中性粒細胞被稱為“N1”TAN，而具有促惡性良性腫瘤作用的中性粒細胞被稱為“N2”TAN。研究表明，TME通過分泌各種細胞因子影響N1和N2亞群的平衡，例如，TGF-β、IL-6、G-CSF和IL-35可誘導TAN的促惡性良性腫瘤極化，IFN-β和IL-12可誘導TAN的抗惡性良性腫瘤極化。研究還表明，TAN與TME中的淋巴細胞互相作用并調節其功能。在4T1荷瘤小鼠中，N2 TAN抑制NK細胞介導的惡性良性腫瘤細胞清除，進而促進惡性良性腫瘤轉移。N2 TAN還通過分泌CCL17将Treg招募到TME中，進而促進惡性良性腫瘤生長。相反，N1 TAN産生趨化因子，如CCL3、CXCL9、CXCL10，将CD8+T細胞招募到TME中，并分泌細胞因子（如IL-12、TNF-α和GM-CSF），以激活CD8+T細胞的細胞毒性，進而提供抗惡性良性腫瘤作用。
肥大細胞
惡性良性腫瘤相關肥大細胞（TAMC）在人類實體瘤中的預後價值尚不清楚，且存在争議。然而，衆所周知，MCs通過釋放IL-1、IL-4、IL-6、IL-8、TNF-α、IFN-γ、TGF-β、MCP-3、MCP-4、白三烯B4（LTB4）和糜蛋白酶，可促進發炎、抑制惡性良性腫瘤細胞生長和誘導惡性良性腫瘤細胞凋亡。此外，在肺癌小鼠模型中，前列腺素D2（PGD2）分泌與抑制血管生成和血管通透性相關。目前，已知它們與一些人類癌症的良好預後相關，如非小細胞肺癌、乳腺癌和前列腺癌。
當作為促惡性良性腫瘤細胞激活時，TAMC能夠促進：（1）惡性良性腫瘤細胞的增殖和存活；（2） 通過分泌血管生成成分，包括IL-8、TNF-α、TGF-β、神經生長因子（NGF）、VEGF、成纖維細胞生長因子（FGF-2）和尿激酶型纖溶酶原激活劑（uPA），實作血管生成和淋巴管生成；（3） 通過釋放MMP、類胰蛋白酶和糜蛋白酶促進侵襲和轉移；（4） TME免疫抑制。有趣的是，在這種情況下，惡性良性腫瘤内MCs與不良預後相關。它們具有促惡性良性腫瘤活性，因為它們能夠通過表達顯著更高水準的免疫抑制分子PD-L1來破壞人類胃癌的抗惡性良性腫瘤免疫，進而抑制T細胞免疫。是以，在CRC患者、胃癌、PDAC、乳腺癌、肺癌和前列腺癌患者中，MCs與較差的預後相關
巨噬細胞
惡性良性腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在功能上是異質性的，分為兩個主要亞群，M1和M2巨噬細胞。在對脂多糖（LPS）、IFN-γ和GM-CSF的反應中，M1巨噬細胞經曆經典激活并優先分泌抗菌分子和促炎細胞因子，包括活性氧（ROS）、一氧化氮（NO）和IL-6。M1巨噬細胞是抵抗微生物感染的第一道防線。M1巨噬細胞還保持強大的抗原呈遞能力，誘導強烈的Th1反應。
相反，M2巨噬細胞受IL-4、IL-13、IL-10和CSF-1的作用經曆選擇性激活，并優先分泌抗炎細胞因子，包括轉化生長因子β（TGF-β）、IL-10以及蛋白酶（如精氨酸酶-1和MPPs）。M2巨噬細胞在限制免疫反應、誘導血管生成群組織修複方面起着關鍵作用。是以，M2樣TAM的存在與促惡性良性腫瘤活性相關，而M1樣TAM的存在與抗惡性良性腫瘤活性相關。
TAM通過分泌促發炎媒體，如TNF-α和ROS，創造有利于惡性良性腫瘤啟動的誘變微環境。
在非小細胞肺癌患者中，免疫檢查點配體PD-L1的表達在惡性良性腫瘤浸潤性免疫細胞中上調，其中富含M2樣TAM。機理研究表明，暴露于乳酸後，TAMs上PD-L1的表達上調。PD-L1與T細胞上PD-1的互相作用抑制了T細胞增殖并誘導T細胞凋亡，進而導緻免疫耐受。同時，TAM通過表達PD-L1和分泌抗炎細胞因子IL-10抑制CD4+輔助性T細胞的擴增。
另外， TAM通過分泌趨化因子CCL22以招募Treg，通過分泌TGF-β，來增強Treg的功能。人類TAM還分泌表皮生長因子（EGF）以增強惡性良性腫瘤細胞的侵襲性。TAM均上調MMP，MMP降解間質膠原，上調膠原的合成群組裝，以重塑TME，有利于惡性良性腫瘤細胞的侵襲。
樹突狀細胞
樹突狀細胞是最有效的抗原呈遞細胞（APCs），連接配接先天免疫和适應性免疫。DC在生理條件下具有表型和功能異質性。作為對微生物感染的反應，細胞外微生物蛋白通常被成熟DC吞噬或内吞，并通過II類主要組織相容性複合體（MHC）分子呈現給CD4+T細胞。相反，胞漿微生物蛋白通常通過I類MHC分子呈現給CD8+T細胞。滲透到TME中的DC包括處于不同發育階段的不同亞群。這些惡性良性腫瘤相關樹突狀細胞根據樹突狀細胞亞群和惡性良性腫瘤分期發揮免疫刺激或免疫抑制作用。
傳統DC（cDC）：cDC由兩個表型和功能不同的亞群組成。人cDC1表達CD11c、MHC-II、BDCA3、CD141、XCR1、CLEC9A和DNGR1。人cDC1表達toll樣受體（TLR）并分泌促炎性細胞因子，包括IL-12p70和IFN-α，以響應感染誘導Th1反應。cDC1刺激抗惡性良性腫瘤免疫反應，cDC1特異性基因标記一直被用作癌症患者的積極預後标志物，cDC1在惡性良性腫瘤中的存在與良好的臨床結果相關。
cDC2更豐富，表達CD11c、MHC-II、BDCA1、CD172a（SIRPα）、CD115（CSF-1R）和CD11b。人cDC2産生各種細胞因子，如IL-10和IL-23，并将抗原呈遞給CD4+輔助性T細胞，進而激活效應性T細胞，包括Th2細胞和Th17細胞。cDC1啟動dLN不同區域的CD8+T細胞，而cDC2啟動dLN不同區域的CD4+T細胞。盡管cDC2激活的效應T細胞主要是導緻免疫耐受的Treg但在人類和小鼠模型中，cDC2基因标記的表達與陽性預後相關。是以，cDC1和cDC2都有利于抗惡性良性腫瘤免疫。
漿細胞樣DC（pDC）: 與分泌抗體的漿細胞具有相同形态的DC稱為pDC。人pDC為CD123+CD303+CD304+CD11c, 在應對病毒感染時，pDC通過TLR識别病毒核酸，分泌I型幹擾素IFN-α，并在抗病毒防禦中發揮關鍵作用。然而惡性良性腫瘤浸潤性pDC會導緻IFN-α的減少并維持了體内FoxP3+Tregs的擴增，促進了免疫耐受和惡性良性腫瘤的進展。此外，黑色素瘤患者中的pDC表達吲哚胺2,3-雙加氧酶，可消耗色氨酸, 導緻T細胞無能和免疫耐受。表明pDC可誘導免疫抑制性免疫反應。
除了免疫抑制作用外，一些研究表明pDC可誘導免疫刺激反應。CD123+pDC位于原發性黑色素瘤的瘤周區域，與CD8+T細胞密切接觸。功能分析顯示，人和小鼠pDC均能激發CD8+T細胞，導緻其活化并分化為細胞溶解性和産生IFN-γ的效應T細胞，并使體内惡性良性腫瘤消退。
TME的人CD2highpDC表達高水準的顆粒酶B、TRAIL和溶菌酶，限制惡性良性腫瘤細胞的增殖并介導惡性良性腫瘤細胞的接觸依賴性殺傷。此外，CD2highPDC也能有效分泌IL-12p40，它能刺激幼稚T細胞，導緻T細胞擴增和免疫反應。是以，pDC在惡性良性腫瘤發展過程中既發揮促惡性良性腫瘤作用，又發揮抗惡性良性腫瘤作用。
單核細胞源性DC（MoDC）: 作為對感染的反應，循環單核細胞進入組織并分化為DC, 這些DC稱為MoDC或炎性DC（inf DC），在人類中表達CD1a、BDCA1、CD11c、MHC II和CD64。在某些癌症的TME中觀察到MoDC，MODC能夠有效表達TNF-α和誘導型一氧化氮合酶（iNOS）, iNOS介導産生的NO抑制T細胞增殖，表明MoDCs誘導免疫抑制反應。此外，在淋巴瘤小鼠模型中，過繼轉移的CD8+T細胞介導的抗惡性良性腫瘤作用依賴于DC表達的一氧化氮合酶2（NOS2），提示MODC具有免疫刺激作用。是以，MoDC在惡性良性腫瘤中的功能需要進一步研究。
NK細胞
NK細胞可以自發發揮作用，而無需事先緻敏。此外，它們在細胞觸發時快速産生IFN-γ和TNF-α的能力，導緻對緻癌轉化的早期反應。是以，其對惡性良性腫瘤細胞的即時幹預，包括其促進發炎發生的作用，與它們積極參與惡性良性腫瘤的免疫監測有關。
NK細胞通過其細胞毒性反應參與溶瘤作用，NK細胞的效應免疫反應涉及多種細胞因子（IFN-γ、IL-10、IL-5、IL-13、TNF-α和GM-CSF）和趨化因子（MIP-1α、MIP-1β、IL-8和CCL5）的分泌。值得注意的是，NK細胞表達的CD96、CD161和CD244等分子可以作為共受體，調節細胞溶解活性和細胞因子的産生，IFN-γ是NK最常見的細胞因子之一，是NK通過激活其表面受體NKG2D分泌的，在抗惡性良性腫瘤活性中起着關鍵作用。
盡管NK細胞在抗惡性良性腫瘤活性方面的貢獻衆所周知，但由于TME試圖逃避NK細胞監測的影響，它們可以被調節并表現為促惡性良性腫瘤表型。其作為促惡性良性腫瘤細胞的作用機制與免疫編輯和免疫抑制有關。
一方面， TME對NK受體有影響，一項研究表明，中和TME恢複了NK細胞的細胞毒性活性，增強了NKG2D的表達；另一方面， TME通過耐受性免疫細胞（如Treg、MDSCs、TAMs）以及可溶性因子（如PGE2、TGF-β、IL-6等）誘導免疫抑制環境，這些都會導緻NK細胞的功能障礙。在這種情況下，TME的免疫抑制作用會導緻NK細胞以促惡性良性腫瘤的方式發揮作用，有研究在一些CRC患者中報告此類情況。
B細胞
自20世紀70年代以來，人們普遍認為B細胞隻具有促惡性良性腫瘤功能，因為在一些小鼠模型中，B細胞抗體的行為可能有利于癌症的發生和擴散。然而，近年來，進一步的研究顯示了其在抗惡性良性腫瘤免疫中的作用。事實上，在對54個癌症研究的分析中，有50%的研究報告對惡性良性腫瘤浸潤性B細胞的預後影響呈陽性，其餘9%為不良，41%中性。在轉移性黑色素瘤中，TIL B細胞被認為是僅次于CD8+TIL的第二個最佳疾病預後預測因子。此外，TILs B細胞還能夠在癌症環境中表現出抗原驅動的克隆擴增、類别轉換和親和力成熟。
TIL B細胞和惡性良性腫瘤内産生的抗體可通過以下機制促進抗惡性良性腫瘤活性：（1）向CD4+和CD8+T細胞呈遞惡性良性腫瘤源性抗原；（2） 改變其抗原靶點對癌細胞的功能；（3） 促進惡性良性腫瘤細胞的調理作用，導緻通過DC上的Fcγ受體攝取抗原，并增強DC的呈遞作用；（4） 激活補體級聯；（5） 通過ADCC，導緻巨噬細胞和NK細胞活化；（6） 通過ADCP發揮作用；（7） 産生具有細胞毒性免疫應答的IFN-γ和IL-12；（8） 通過顆粒酶B和TRAIL殺死惡性良性腫瘤細胞。
在促惡性良性腫瘤方面，B細胞可以通過IL-10的産生激活補體，進而誘導促惡性良性腫瘤活性。促進癌症生長和進展的機制之一是癌症中免疫複合物的生成，免疫複合物可由抗惡性良性腫瘤抗體生成。此外，巨噬細胞也可以被激活，并通過促炎媒體與先前由B細胞生成的免疫複合物結合，促進促惡性良性腫瘤活性。
關于細胞因子的産生，B細胞衍生的免疫抑制細胞因子可以抑制CD8+CTL和NK細胞功能。這些細胞因子包括：IL-10、TGF-β、IL-35、IL-21和TNF-β。此外，Breg細胞還能夠産生腺苷，參與抑制T細胞活化。在最近的研究中，較高水準的Breg細胞表明，尿路上皮性膀胱癌和胃癌患者預後不良。
CD4+T細胞
Th細胞作為免疫反應的中央協調器，在細胞免疫反應的放大和調節中起着至關重要的作用。關于惡性良性腫瘤，Th細胞具有多方面的作用：（1）通過分泌細胞因子，如IFN-γ和TNF-α，幫助B、NK細胞和CD8+CTL；（2）支援體液和細胞毒性反應；以及（3）直接抗惡性良性腫瘤活性。由于這些特點，它們在發展和維持有效的抗惡性良性腫瘤免疫、調節針對癌症的适應性免疫反應以及作為惡性良性腫瘤免疫微環境中的關鍵調節因子方面的基本作用毋庸置疑。此外，它們也是免疫治療的靶點，重點在于它們激活CD8+CTL反應的能力。
在促惡性良性腫瘤方面，CD4+T細胞可能受TME的影響，産生支援惡性良性腫瘤生存的促惡性良性腫瘤功能的細胞因子。它們可能與其他類型的細胞聯合作用，如MDSCs、TAMs。此外，由于其可塑性可以轉化為Treg，Th1-Treg轉化是小鼠和人類肺癌的特征。
Th2細胞主要與促惡性良性腫瘤活性有關。它們通過增強血管生成、抑制細胞介導免疫殺死惡性良性腫瘤細胞發揮作用。Th2介導的免疫中有一些關鍵因素可以發揮促惡性良性腫瘤作用，例如嗜酸性粒細胞（IL-10抑制CTL對惡性良性腫瘤細胞的溶解）、IL-13（NKT細胞衍生的IL-13抑制CTL激活）；2型CD8+T細胞（分泌IL-10的Tc2細胞）、B細胞（通過IL-10分泌和免疫複合物的形成抑制CTL介導的惡性良性腫瘤清除）。
調節性T細胞（Treg）是另一種Th亞群，其特點是在同種狀态和發炎中都具有免疫抑制活性和耐受功能。由于本質上被認為是免疫抑制性的，它們本身并不像傳統T細胞那樣具有抗惡性良性腫瘤活性。它們被認為是TME的支援，因為其可以通過IL-10和TGF-β的産生抑制TME中的抗惡性良性腫瘤免疫效應器反應。
CD8+T細胞
CD8+T細胞是抗惡性良性腫瘤免疫反應的主要效應細胞，通過MHC-I特異性識别APC呈遞的抗原肽後，原始CD8+T細胞被激活，然後分化為細胞毒性效應T細胞。它們通過細胞毒性作用執行效應器功能，導緻靶細胞死亡。與NK細胞類似，CD8+T細胞可以順序結合和攻擊多個靶細胞。是以，它們殺死惡性良性腫瘤細胞的能力使它們在抗惡性良性腫瘤免疫中起着關鍵作用。
在促惡性良性腫瘤方面，CD8+T細胞有多個亞群（Tc1、Tc2、Tc9、Tc17、Tc22），但并非所有亞群都具有細胞毒性功能。Tc17細胞（以IL-17A、IL-17F、IL-21、IL-22産生和低水準顆粒酶B為特征）在不同的癌症中表現出雙重作用，在食管鱗癌患者表現為抗惡性良性腫瘤，而在HNSCC患者中表現為促惡性良性腫瘤活性。此外，低Tc1/Tc2比率與涎腺惡性良性腫瘤患者的不良預後相關。Tc22增加IL-22與促惡性良性腫瘤活性呈正相關，因為它能夠誘導移植相關SSC患者的惡性良性腫瘤生長。
TME影響和調節的另一個機制是“CD8+T細胞耗竭”。這一過程導緻效應器功能逐漸喪失，進而産生缺陷激活的惡性良性腫瘤特異性T細胞。這種效應器功能的缺失涉及TNF-α、IFN-γ的缺失[519]和免疫檢查點分子的高水準表達，。是以，由于存在免疫耐受和免疫抑制機制，惡性良性腫瘤特異性耗竭的T細胞無法在晚期控制惡性良性腫瘤進展。
小結
目前，衆所周知，免疫系統能夠通過其抗惡性良性腫瘤免疫殺死惡性良性腫瘤和轉化細胞。然而，通過一種稱為“癌症免疫編輯”的過程，這種能力可能會受到損害，導緻惡性良性腫瘤細胞可以逃避免疫監視，進而觸發惡性良性腫瘤生長。在這個過程中，為了生存，惡性良性腫瘤創造了免疫抑制性的微環境，使本來具有抗惡性良性腫瘤作用的免疫細胞可以轉化為功能障礙、旁觀者甚至促惡性良性腫瘤細胞
在這種情況下，TME和免疫細胞以雙向方式影響彼此的命運。是以，TME已成為癌症生物學中最重要的研究領域之一。更好地了解免疫逃避過程以及免疫細胞與TME之間的關系，可能有助于我們開發藥物控制免疫細胞，終結惡性良性腫瘤的免疫逃避。
參考文獻：
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