腸道微生物除了在惡性良性腫瘤發生過程有重要作用，在抗癌治療過程中也有着不可忽視的價值。
現有的癌症療法很多，化療、放療等方式雖然有效，但副作用較多；免疫療法有其局限性，有效率低且針對癌症類型有限。研究表明，腸道微生物群的調節不僅有助于增強機體免疫力，抑制惡性良性腫瘤細胞的增殖和侵襲，還可以改善治療的耐受性和減輕不良反應。
例如，研究發現化療中伊立替康的毒性取決于腸道微生物群的組成；
毛螺菌科、腸球菌科通過産生短鍊脂肪酸減輕放療毒性；
在晚期黑色素瘤患者中，雙歧杆菌科、瘤胃球菌科、毛螺菌科等關鍵細菌與抗PD1治療後的良好結果有關。
是以，如何通過将腸道微生物群結合現有的癌症治療方式，更好地促進惡性良性腫瘤患者的康複和療效，值得深入挖掘和探讨。
，微生物群與各類癌症療法，最主要是免疫療法及其與免疫相關的不良反應。根據患者微生物群組成訓練的機器學習方法，可以準确預測患者對免疫療法的反應能力。
糞菌移植或飲食、益生元等幹預可在臨床上用于提高癌症患者免疫治療的成功率，這裡讨論了基于微生物群的癌症治療的新政策。
了解腸道微生物群與惡性良性腫瘤治療之間的互相關系，可以為創新的治療方法提供有力的支援，并為惡性良性腫瘤治療領域帶來新的突破。
01
微生物群與各類癌症療法
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化 療
化療是指使用藥物來殺死或控制癌細胞的生長。這些藥物可以通過靜脈注射、口服或局部應用的方式給予患者。
缺點
由于化療中使用的藥物可能對癌症沒有特異性，無法區分細胞好的壞的，會影響身體的其他健康組織，引起副作用，比如脫發、口腔潰瘍、惡心、精疲力竭等。
腸道菌群影響化療藥代動力學、療效和毒性
一個代表性的例子是：伊立替康的毒性取決于腸道微生物群的組成。
注：伊立替康用于治療結直腸癌的拓撲異構酶 I 抑制劑。
肝髒中：
葡萄糖醛酸轉移酶将活性形式的伊立替康 SN-38 解毒成無活性的 SN-38-G。
腸道中：
許多表達 β-葡萄糖醛酸酶的細菌将 SN-38-G 轉化回 SN-38，進而引發腹瀉。
這種毒性可以通過廣譜抗生素或 β-葡萄糖醛酸酶抑制劑來預防。
腸道菌群可優化惡性良性腫瘤治療、增強免疫抗癌效果
腸道微生物群可以通過提供有利于藥物對癌症細胞毒性作用的惡性良性腫瘤微環境，并在藥物誘導的免疫原性細胞死亡後維持抗癌适應性免疫，進而調節化療效果。
奧沙利鉑、順鉑
無菌或抗生素處理的小鼠中，鉑基化合物奧沙利鉑和順鉑顯示出降低抗惡性良性腫瘤功效。這些藥物仍然可以在微生物群耗盡的小鼠的惡性良性腫瘤中形成鉑-DNA加合物，但沒有觀察到DNA損傷。腸道微生物群通過NOX2（NADPH氧化酶2）啟動惡性良性腫瘤中的髓細胞産生活性氧（ROS），這是鉑治療誘導的DNA損傷所需的。
腸道微生物發酵的膳食纖維産物——丁酸鹽，可以通過 IL-12 信号傳導調節 TME 中 CD8+ T 細胞的功能，進而增強奧沙利鉑的抗癌作用。
烷化劑環磷酰胺（CTX）
同樣，烷化劑環磷酰胺療效也取決于腸道菌群。
注：烷化劑環磷酰胺既是一種化療劑，也是一種免疫抑制劑。
CTX減少了小腸中厚壁菌門和螺旋體門，同時增加了其他細菌類群的豐度，其中一些細菌轉移到腸系膜淋巴結。CTX誘導免疫原性惡性良性腫瘤細胞死亡，這依賴于微生物群調節的緻病性輔助T細胞17（TH17）和記憶性TH1細胞。
CTX治療後， Enterococcus hirae移位至淋巴結和Barnesiella intestinihominis在結腸中的積聚促進了癌症免疫。
此外，接受化療免疫治療的癌症或卵巢癌患者的存活率與E. hirae和B. intestinihominis特異性TH1反應相關。
吉西他濱
吉西他濱是胰腺導管腺癌常用的化療藥物。腸道微生物參與化療藥物的藥代動力學，吉西他濱治療胰腺導管腺癌的療效可能受到腸道微生物的影響。
γ-變形菌能夠代謝吉西他濱并将其轉化為無活性的2′，2′-二氟脫氧尿嘧啶。是以，未來有可能通過将抗γ-變形菌的抗生素與化療相結合來提高吉西他濱的抗癌效果。
除了負面影響外，腸道微生物代謝産物丁酸鹽，還可以通過誘導細胞凋亡來增強吉西他濱對抗癌症細胞的功效。
除了腸道微生物群，惡性良性腫瘤内細菌促進惡性良性腫瘤生長并幹擾化療效果，這表明：
惡性良性腫瘤内微生物群可能是癌症治療的靶向菌
惡性良性腫瘤内微生物群已顯示在人類乳腺癌、骨癌、胰腺癌、卵巢癌、肺癌、黑色素瘤、膠質母細胞瘤以及原發性和轉移性結直腸癌中。惡性良性腫瘤微生物群可能在惡性良性腫瘤發生、惡性良性腫瘤進展和治療反應中發揮着重要作用。
惡性良性腫瘤相關γ-變形菌表達細菌胞苷脫氨酶，該脫氨酶使細胞毒性藥物吉西他濱失活；使用抗生素環丙沙星可以清除細菌，恢複對吉西他濱的敏感性。然而，吉西他濱治療也通過增加變形杆菌的豐度來改變腸道微生物群。
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是以，抗生素治療是否通過對惡性良性腫瘤相關的γ-變形菌或其他與腸道或惡性良性腫瘤相關的微生物成分的特異性影響來影響惡性良性腫瘤生長，目前沒有确切的證據。
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小鼠乳腺癌模型：
通過循環惡性良性腫瘤細胞攜帶的惡性良性腫瘤内細菌，重組了細胞骨架，促進了宿主細胞的存活。通過惡性良性腫瘤微生物群落中分離的菌株直接注入惡性良性腫瘤，增強了轉移形成。
在原發性人類結腸癌和遠處轉移中檢測到：
——梭杆菌門（Fusobacteria）
使用甲硝唑抗生素治療可以消除梭杆菌，并減小惡性良性腫瘤生長速度。
肝癌和肝硬化患者：
肝髒中Stenotrophomonas maltophilia豐度的增加誘導了肝星狀細胞的細胞衰老相關的分泌表型（SASP），進而促進了肝癌發生。
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這些資料表明，抗生素有可能靶向惡性良性腫瘤微生物群，但抗生素治療的全身效應與惡性良性腫瘤局部效應可能是拮抗的，特别是考慮到抗生素對免疫檢查點阻斷的有害影響。
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細胞内細菌可能逃避RAB11介導的吞噬作用，并寄居于穩定的含有細菌的液泡中，使其對抗生素無效。
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是以，使用細胞穿透肽和核酸可能會最大限度地增強抗生素對惡性良性腫瘤相關細菌的效力。
腸道微生物群調節癌症治療，可以有針對性地提高治療效果并預防不良反應
doi: 10.1038/s41568-022-00513-x
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放射治療
放射治療在于縮小或破壞惡性良性腫瘤，但過程不同。
輻射是一種高能不可見光波，可以針對癌細胞破壞其遺傳物質，最終殺死它們。輻射波會損害癌細胞，癌細胞會随着時間的推移而死亡并被身體清除，進而導緻惡性良性腫瘤縮小。
與化療不同，放療通常是一種局部治療，也就是說一般不會傳播到全身。
缺點
如果附近的健康組織在治療過程中受損，局部放射可能會産生副作用，比如惡心、口腔潰瘍、喉嚨問題導緻進食困難、皮膚幹燥、精疲力竭等。
不同癌症類型在毒性和敏感性方面存在差異，這是影響電離放射治療安全性和有效性的主要障礙。
腸道微生物群的細菌和真菌成分都可能導緻患者間的異質性
在實驗動物中，對革蘭氏陽性細菌有選擇性的抗生素萬古黴素通過消耗産短鍊脂肪酸的腸道細菌，提高RTX的有效性，并增強樹突狀細胞抗原呈遞和癌症免疫。
向萬古黴素處理的小鼠施用丁酸鹽，部分通過抑制樹突狀細胞功能，包括它們産生IL-12的能力，消除了這種作用。
使用廣譜抗生素治療腸道微生物群會導緻酵母菌類真菌腸道擴張，通過β-葡聚糖受體Dectin 1的信号傳導抑制惡性良性腫瘤免疫，進而降低RTX有效性。使用抗真菌藥物治療可提高未經治療小鼠的RTX有效性，尤其在抗生素治療的對RTX反應較差的小鼠中。
在乳腺癌患者中，惡性良性腫瘤内髓細胞中Dectin1的表達與生存率呈負相關，這一觀察結果表明真菌免疫抑制作用可能與臨床相關。
短鍊脂肪酸在癌症治療中的複雜功能：對抗毒性 與 免疫調節
傳統飼養的小鼠比無菌小鼠更容易受到全身照射(TBI)毒性的影響，因為微生物群抑制ANGPTL4的表達。
注：ANGPTL4，血管生成素樣4，也稱為FIAF，是一種支援組織修複的脂蛋白脂肪酶抑制劑。
然而，産短鍊脂肪酸菌通過誘導ANGPTL4，來保護接受RTX治療的患者免受結腸炎和粘膜炎的侵襲。
毛螺菌科、腸球菌科→産丙酸→減輕毒性
在全身照射存活的小鼠中，産生色氨酸代謝産物和短鍊脂肪酸（特别是丙酸鹽）的細菌，毛螺菌科(Lachnospiraceae)和腸球菌科(Enterococcaceae)大量存在，并且可以将對TBI毒性的耐藥性轉移到其他小鼠。
在進行異基因造血幹細胞移植（allo-HSCT）預處理過程中，觀察到患有白血病的患者的糞便樣本中存在着毛螺菌科(Lachnospiraceae)和腸球菌科(Enterococcaceae)。這些患者在接受全身放療治療（TBI）時出現的腸道毒性較輕。
這些發現可以解釋為什麼産生短鍊脂肪酸的益生菌，如乳酸杆菌和雙歧杆菌，可以預防TBI毒性。
總體而言，幾項研究表明，不同的短鍊脂肪酸可能對癌症免疫和治療毒性産生複雜影響，包括粘膜保護作用，部分由ANGPTL4、IL-18和IL-22的誘導介導，以及通過Treg細胞誘導和抑制樹突狀細胞功能介導的對立的免疫調節效應。
是以，短鍊脂肪酸在放療和其他癌症治療中的功能似乎很複雜，需要進一步研究。
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免疫療法
最新的癌症療法利用宿主免疫系統來對抗癌症。免疫細胞通過識别和消滅癌細胞來抑制惡性良性腫瘤的發生。
CTLA-4充當淋巴結中 T 細胞激活的“關閉”開關，而 PD-L1/PD-1降低惡性良性腫瘤部位的晚期免疫反應。
免疫檢查點抑制劑(ICI) 是一種單克隆阻斷抗體，可以釋放免疫系統的“刹車”，使免疫細胞能夠更有效地識别和攻擊癌細胞。
這種方法給一些難治癌症患者帶來了顯著的持久緩解，如晚期和轉移性黑色素瘤、腎細胞癌、非小細胞肺癌等。目前用于超過25種不同的惡性良性腫瘤類型。
缺點
免疫治療（ICI）每年每個患者的費用超過10萬元，成功率僅為20％-40%，同時許多患者會出現與免疫相關的不良事件。
是以，迅速發展的需求突顯了将免疫療法的有效性擴充到所有癌症患者的必要性。
微生物群維持對病原體的抵抗力和疾病耐受性，防止對無害抗原的過度發炎反應。
飲食、生活方式、抗生素和其他藥物使用的變化可能會改變這種健康保護生态平衡。與對急性感染的抗原特異性耐藥性不同，惡性良性腫瘤通過劫持疾病耐受機制抑制癌症免疫。是以，腸道微生物群的改變，可能會影響患者對免疫療法的反應和免疫相關不良事件（irAE）的程度。
過繼性T細胞療法(ACT)：萬古黴素增強ACT抗惡性良性腫瘤，其他抗生素降低抗惡性良性腫瘤
萬古黴素的治療增加了腸道中變形杆菌門的豐度，但耗盡了厚壁菌門和拟杆菌門的大多數物種，增強了ACT在小鼠中的抗惡性良性腫瘤作用。
而其他抗生素，特别是新黴素和甲硝唑，分别消耗革蘭氏陰性需氧菌和厭氧菌，降低了ACT的抗惡性良性腫瘤作用。
萬古黴素修飾的微生物群誘導産生刺激T細胞的IL-12，維持過繼轉移的細胞毒性T細胞。
Toll樣受體激動劑：CpG-ODN、ICB療法
革蘭氏陰性菌與誘導壞死的CpG-ODN的有利先天反應，以及維持适應性CD8+T細胞介導的抗癌免疫的惡性良性腫瘤微環境的重定向有關。
ICB 療法增強的适應性免疫（如後面所讨論的）與幾種革蘭氏陽性細菌的存在相關，包括：
- Ruminococcaceae
- Lachnospiraceae
- Bifidobacteriaceae
在這種情況下，革蘭氏陰性菌與免疫抑制性局部和全身發炎狀态有關。
在一項臨床試驗(NCT03618641)中，證明了 CpG-ODN和ICB組合的功效，抗PD1治療下，初始CpG-ODN誘導的壞死和維持無複發生存，與革蘭氏陰性細菌（變形菌門、拟杆菌門和革蘭氏陰性Oscillospiraceae）的糞便豐度相關。
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免疫檢查點阻斷
一般來說，隻有20-40%的患者對ICB有反應，是以需要确定響應标志物并開發克服耐藥性的治療方法。
而腸道微生物群已成為預測ICB響應的惡性良性腫瘤外部生物标志物。
CTLA4
➦ 無菌小鼠對抗CTLA4治療反應不佳。
➥ 向微生物群耗盡的小鼠注射多形拟杆菌(Bacteroides thetaiotaomicron)或脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)，通過誘導惡性良性腫瘤中的DC成熟和引流淋巴結中的TH1反應，恢複抗CTLA4反應。
PDL1
相反，小鼠對惡性良性腫瘤生長的抵抗力和對抗PDL1的反應性與幾種雙歧杆菌的糞便豐度有關。
在晚期黑色素瘤患者中，放線菌門（雙歧杆菌科和Coriobacteriaceae）和厚壁菌門（瘤胃球菌科和毛螺菌科）的關鍵細菌種類的糞便豐度與抗PD1治療後的良好結果有關。
在肺癌、腎細胞癌或肝細胞癌患者中，粘蛋白降解的Akkermansia muciniphila在抗PD1治療中發揮抗惡性良性腫瘤作用。然而，在一些接受抗生素治療的患者中，糞便中A. muciniphila的高豐度與抗PD1治療的耐藥性有關，這可能表明AKK菌在抗PD1療法反應中具有雙峰效應。
在抗PD1治療無反應的患者糞便中，溶血性葡萄球菌和Corynebacterium aurimucosum的更高，在有反應的腎癌和肺癌患者中，E. hirae菌的糞便頻率更高。
研究中發現的細菌種類的一緻性有限，可能是由于ICB介導的免疫機制的變化。
TIM3
抗生素治療對抗TIM3癌症治療的損害，也表明了腸道微生物群在維持這種類型的ICB的療效中的作用。
腸道菌群、血液相關菌群和惡性良性腫瘤相關菌群的組成不同，對不同類型的癌症具有特異性，導緻不同的細菌種類對免疫治療的反應産生影響。
對相同類型惡性良性腫瘤和相同ICB治療的患者隊列的研究，即使仍然受到隊列内微生物群異質性的影響，也報告了更一緻的結果。
事實上，複雜微生物群落中的未知變異阻礙了穩健的特征識别。未來的研究依賴于細菌亞種和菌株的新特征，并分析單個細菌基因或途徑的關聯，将更好地識别特定細菌與治療反應的關聯及其作用機制。
腸道菌群對抗PD1免疫檢查點阻斷反應的調節
doi: 10.1038/s41568-022-00513-x
在大多數接受抗PD1治療的癌症患者的研究和荟萃分析中，與有利或不利治療反應普遍相關的細菌已得到一緻定義。
在對抗PD1治療有反應的患者中觀察到一種健康、無發炎的腸粘膜，其特征是編碼抗炎載脂蛋白和跨膜粘蛋白的轉錄物。在這些患者的血液中，參與T細胞和B細胞募集的細胞因子和趨化因子升高，這對抗惡性良性腫瘤免疫很重要。左上角列出了與抗PD1治療的有利反應相關的确定細菌種類及其在調節抗惡性良性腫瘤免疫中的作用機制。
在對抗PD1治療沒有反應的患者中，觀察到腸粘膜發炎和發炎細胞脫落，而在他們的血液中，通常存在全身發炎的生物标志物。所列的腸道革蘭氏陰性菌群與抗PD1治療的不良反應以及局部和全身發炎的生物标志物有關，可能反映了免疫抑制惡性良性腫瘤微環境。
早期臨床反應取決于惡性良性腫瘤内在因素或宿主因素；而腸道菌群的調節作用在治療開始約1年後更具影響力
一項針對黑色素瘤患者的抗PD1治療研究報告稱，較高的腸道微生物群α多樣性與良好反應之間存在關聯。但沒有更多研究證明，α多樣性用于區分健康個體和癌症患者，它不能預測對免疫療法的反應性。
對已發表的接受抗PD1治療的黑色素瘤患者隊列的資料進行的荟萃分析顯示，不僅在單個物種水準上，而且在更大的分類分支中，識别出的細菌之間存在共性。
大多數研究認為有利的微生物群特征，包括放線菌門的多個成員，以及在厚壁菌門中，瘤胃球菌科和Lachnospiraceae科。
而一個不利的特征包括拟杆菌門和變形菌門。
對黑色素瘤患者的免疫治療反應進行的兩項荟萃分析使用了大隊列，研究發現，腸道微生物群的基線組成在3個月時進行放射學評估時，區分有反應的患者和沒有反應的患者的能力有限，但它可以更好地區分在治療開始後約1年有進展或沒有進展的患者。此外，長期無進展生存期患者在開始抗PD1治療後數年保持良好的微生物群。
為什麼沒有在隊列中一緻地識别出某些菌作為生物标志物？
一項研究的樣本來自三個歐洲國家和一些公開的資料集，并包括用抗CTLA4、抗PD1或兩者聯合治療的黑色素瘤患者。這裡涉及到，地理和治療類型的異質性。
即使同卵雙胞胎，每個個體的腸道微生物組都是獨特的，并且這種獨特性的很大一部分是在單個菌株水準上編碼的。需要分析方法更深入探索這種個體特異性的微生物多樣性。
不同地理區域的腸道微生物類型不同，因為人類腸道微生物組受到種族和地理起源的影響。利用美國腸道項目的7000多個樣本，對微生物類型進行了地理測繪，揭示了美國各地理區域的分布不均。
接受抗PD1治療的黑色素瘤患者隊列中的微生物類型代表性也不一樣，并反映了他們的地理環境。此外，對抗PD1治療有反應的機率與腸道微生物類型相關。
是以，通過微生物類型視角分析腸道微生物群與免疫療法反應之間的關系，為先前研究的不一緻性提供了可能的解釋，并可作為糾正地理和臨床中心特異性偏見的工具。
02
癌症免疫治療的腸道微生物群調節機制
腸道菌群中的肽聚糖酶介導的抗癌
一些腸球菌在小鼠中維持ICB作用的能力是由一簇肽聚糖水解酶介導的，包括分泌抗原a(SagA)，它産生NOD2激活的胞壁肽(muropeptides)，增強抗PDL1誘導的惡性良性腫瘤免疫。
當給予小鼠時，SagA轉染的乳酸乳球菌抑制惡性良性腫瘤生長并提高抗PD1反應性。某些與小鼠抗PD1和奧沙利鉑癌症治療協同作用的雙歧雙歧杆菌菌株富集了肽聚糖合成基因，通過TLR2刺激癌症免疫。
腸道菌群調控幹擾素
腸道菌群維持I型幹擾素表達，增強惡性良性腫瘤免疫
在微生物群耗盡的小鼠中，惡性良性腫瘤内先天免疫細胞中的幹擾素信号減弱，改變巨噬細胞極化、樹突狀細胞分化和DC-自然殺傷（NK）細胞串擾，并使惡性良性腫瘤微環境從抗惡性良性腫瘤變為促惡性良性腫瘤。
腸道微生物通過誘導免疫細胞産生幹擾素，通過一系列的受體和信号通路來增強免疫應答。
注：一些列受體如TLR3、TLR4、TLR7、TLR9、Dectin 1、幹擾素基因刺激因子（STING）、DDX41、RIG-I等。
微生物群誘導的細胞和基因表達特征激活了小鼠的STING-幹擾素途徑，并與黑色素瘤患者的良好ICB反應有關。
某些共生菌如AKK菌、雙歧杆菌、鼠李糖乳杆菌，通過激活幹擾素途徑來抑制惡性良性腫瘤進展，并增強免疫治療的效果。
幹擾素的作用也與惡性良性腫瘤類型和治療階段有關
I型幹擾素信号傳導并不總是與抑制惡性良性腫瘤生長有關。肝髒中持續的I型幹擾素信号傳導，分别通過誘導一氧化氮或改變尿素循環，誘導對抗PD1治療的耐藥性或抑制抗病毒T細胞反應。
不同刺激産生的幹擾素還會對惡性良性腫瘤生長和免疫反應産生不同的影響。在惡性良性腫瘤治療中，詳細了解幹擾素在不同時間點對不同細胞的作用，以及如何影響惡性良性腫瘤環境和免疫治療效果，還需深入研究。
腸道促炎：預測ICB療效不佳
系統性發炎的許多外周血生物标志物，如高中性粒細胞與淋巴細胞比率（NLR）和C反應蛋白（CRP）、IL-8和血清澱粉樣蛋白a（SAA）水準升高，是對ICB反應不佳的預測因素。
黑色素瘤患者糞便微生物群中，高NLR與革蘭氏陰性拟杆菌門的豐度增加有關。人類糞便轉錄組分析顯示，對抗PD1治療沒有反應的患者腸道中存在促炎特征，主要由脫落的中性粒細胞和其他髓細胞引起，這與LPS和NF-κB信号傳導有關，導緻産生促炎細胞因子，如TNF、IL-1和IL-8。
革蘭氏陰性菌：阻礙ICB反應
總體而言，這些資料表明，腸道微生物群中的革蘭氏陰性菌可能通過LPS産生和TLR4信号傳導，誘導免疫抑制性局部腸道和全身發炎，進而阻礙ICB反應。
實驗誘導的小鼠膽汁淤積誘導革蘭氏陰性菌從腸道轉移到肝髒，導緻TLR4依賴性發炎反應，産生CXCL1，募集免疫抑制性中性粒細胞，抑制抗惡性良性腫瘤免疫，導緻膽管癌生長增強。此外，革蘭氏陰性菌Fusobacterium nucleanum與原發性和轉移性結直腸癌癌症的關聯，通過吸引髓細胞而具有免疫抑制性。
自身抗原和微生物異種抗原之間交叉反應
自身抗原和微生物異種抗原之間的交叉反應在自身免疫性疾病中很常見，可能與癌症免疫有關。身體不僅對病原體産生免疫反應，而且對共生微生物産生免疫反應。盡管這種反應得到了很好的控制，但失調可能會引發免疫病理，并可能在接受ICB治療的患者中被重新激活，導緻免疫相關不良反應，并可能與惡性良性腫瘤新抗原發生交叉反應。
ICB治療的患者中鑒定的一些惡性良性腫瘤新抗原，可能與微生物抗原具有交叉反應
在抗CTLA4處理的小鼠中，通過過繼轉移B.thetaiotaomin特異性或B.fragilis特異性T細胞導緻其活化，進而抑制MCA-205肉瘤惡性良性腫瘤生長，支援惡性良性腫瘤和微生物抗原之間分子模拟的觀點。
小鼠細菌共生體E.hirae與對環磷酰胺和ICB的有利反應相關的，E.hirae攜帶表達肽的原噬菌體，針對該肽引發主要組織相容性複合物（MHC）I類反應，并與癌症細胞中過表達的非突變蛋白酶體組分中的表位交叉反應。
在人類中，相同的原噬菌體在腸球菌屬中表達。除毛滴蟲外，其MHC限制性表位與甘油-3-磷酸脫氫酶1-樣蛋白（GPD1L）中的表位發生交叉反應，後者也在惡性良性腫瘤中過表達。
在人類黑色素瘤轉移中，表達人類白細胞抗原（HLA）I類和II類限制性肽的細菌物種存在于造血細胞和惡性良性腫瘤細胞中。當對表達惡性良性腫瘤比對HLA等位基因的EB病毒轉化的B細胞進行脈沖時，其中一些肽能夠特異性激活惡性良性腫瘤浸潤淋巴細胞。
是以可以推測，在患者中，這些肽通過傳統抗原呈遞細胞或黑色素瘤細胞的呈遞，引發了可能影響抗癌免疫的T細胞免疫反應。
03
微生物群代謝産物
有望成為預測免疫療法反應的生物标志物
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短鍊脂肪酸
前面第二章節有提到短鍊脂肪酸與放療，這裡我們主要看短鍊脂肪酸對接受 ICI 的癌症患者的預測作用。
在日本進行的一項研究中，52名接受抗PD-1抗體治療的實體瘤患者的糞便短鍊脂肪酸與良好的臨床結果相關。高濃度的糞便乙酸鹽、丙酸鹽、丁酸鹽和戊酸鹽以及血清異戊酸鹽與PFS的延長有關。
相比之下，另有研究發現，高血清丁酸鹽和丙酸鹽水準與黑色素瘤患者對抗CTLA4抗體的耐藥性和Treg細胞數量的增加有關。
鑒于臨床前惡性良性腫瘤模型也揭示了短鍊脂肪酸對抗CTLA4抗體或放射治療的療效的負面影響，在利用血液或糞便中的任何短鍊脂肪酸作為ICI療效的生物标志物之前，需要進一步的研究來驗證不同地理位置的大型隊列中短鍊脂肪酸的預測價值。
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肌 苷
不同的細菌種類，包括假長雙歧杆菌、約氏乳杆菌和粘球菌，産生肌苷及其代謝産物次黃嘌呤。這些分子結合腺苷受體A2a（A2aR），激活抗惡性良性腫瘤T細胞并提高小鼠的ICB效率，特别是抗CTLA4療法。
肌苷增強抗PD1治療效果
除了A2aR介導的T細胞活化外，肌苷是葡萄糖限制下CD8+T細胞的替代碳源，并增強了對不能利用肌苷作為能量來源的惡性良性腫瘤的抗PD1治療功效。表明肌苷活性增強了ICB療效，并且像腺苷一樣激活了A2aR，在臨床癌症治療的試驗中，A2aR是一個免疫抑制的檢查點，增強ICB效果。
肌苷也可能抑制自身免疫
羅伊氏乳杆菌（Lactobacillus reuteri）可以預防ICB誘導的結腸炎，但不會影響ICB在小鼠中的抗惡性良性腫瘤功效，它通過增強作用于A2aR110的肌苷的産生，來抑制Treg細胞缺陷的Scurfy小鼠的自身免疫。
這些高度沖突的結果可能可以通過肌苷對T細胞的直接刺激效應與上下文相關的事實來加以解釋；在無菌動物中或在沒有共生細菌提供的促炎啟動的體外，肌苷需要在這些實驗條件下分别由CpG-ODN或IFNγ提供的發炎刺激。由于缺乏這種發炎刺激，肌苷确實會抑制T細胞。
是以，在癌症免疫療法中靶向肌苷依賴性途徑需要更好地了解肌苷的這些對比效應，同時考慮到腺苷和肌苷通過A2aR的信号可能不相同，并且肌苷通過A2aR或A3R影響不同的全身發炎模型。
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色氨酸
兩項研究調查了接受ICIs的晚期癌症患者的犬尿氨酸與色氨酸（Kyn與Trp）比率的臨床意義。
Kyn/Trp比率高，與總生存期縮短有關
第一項研究中，早期疾病進展患者（3個月内）的Kyn/Trp比率顯著高于有反應者（P = 0.017）。
第二項研究中，在接受nivolumab治療的黑色素瘤和腎細胞癌患者中，開始治療4-6周後Kyn與Trp比率的增加（>50%）與中位總生存期的縮短密切相關（P ≤ 0.026）。
有争議的發現
鑒于代謝适應在癌症免疫療法中的重要性，以及在黑素瘤患者中選擇性IDO1抑制劑與ICI聯合治療的療效不佳（在ECHO-301/KEYNOTE-252第三期試驗中），這些發現不僅對未來試驗中基于血清腎上腺素/色氨酸比率監測而進行患者分層的必要性提出了質疑，還對ICI治療期間腸道菌群動态調節的分析提出了質疑。
事實上，色氨酸不僅由惡性良性腫瘤和髓系細胞代謝，而且由腸道菌群中的不同種類代謝成吲哚和吲哚衍生物，包括吲哚乙酸、吲哚-3-醛（I3A）和吲哚丙酸等，這些物質能夠與芳香烴受體結合。
可能支援富含色氨酸的飲食，或基于I3A或3-IAA 的益生元與ICI的組合
當羅伊氏乳杆菌與ICI聯合給小鼠口服時，它可以從回腸轉位到黑素瘤部位，釋放I3A，激活CD8陽性T細胞的TCR信号通路，促進IFNγ的釋放和抗惡性良性腫瘤效應。
這些實驗發現的臨床意義已在一項涉及接受ICI治療的黑素瘤患者的研究中得到證明，為基于色氨酸的飲食幹預在癌症患者中的應用開辟了道路。
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L-精氨酸
細胞内L-精氨酸濃度也直接影響T細胞的代謝适應度和存活率，進而影響它們在小鼠模型中介導有效抗惡性良性腫瘤免疫反應的能力。
L-精氨酸水準升高誘導了整體代謝變化，包括活化T細胞從糖酵解向氧化磷酸化的轉變，并促進了中樞記憶樣T細胞的産生。
在發現組和驗證組中，低血清L-精氨酸水準（<42 µM）與減少的臨床獲益率、無進展生存期和總生存期顯著獨立相關（P = 0.004）。此外，低血清L-精氨酸水準與髓系細胞中PD-L1的表達增加相關。是以，血漿L-精氨酸監測可能成為ICI療效的适宜預測生物标志物。
doi: 10.1038/s41571-023-00785-8.
04
靶向腸道微生物群的癌症療法
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抗生素
盡管廣譜抗生素可能會導緻真菌過度生長，進而降低放療效率
萬古黴素消耗産短鍊脂肪酸菌，提高放療效果
一項正在進行的臨床試驗（NCT03546829），測試在接受立體定向身體放射治療的非小細胞癌症（NSCLC）患者中，通過IFNγ的産生評估，萬古黴素是否增加抗惡性良性腫瘤免疫力。
萬古黴素還通過增強自然殺傷T細胞（NKT）在肝髒中的遷移和IFNγ的産生，削弱小鼠原發性和轉移性癌症的生長。
萬古黴素耗盡革蘭氏陽性菌，調控膽汁酸
萬古黴素耗盡革蘭氏陽性菌，特别是Clostridium scindens，它将初級膽汁酸轉化為次級膽汁酸。微生物群衍生的膽汁酸影響發炎、免疫和緻癌物的許多方面。初級膽汁酸，如鵝去氧膽酸，通過肝窦内皮細胞誘導趨化因子CXCL16的産生，該細胞通過CXCR6吸引NKT細胞，而次級膽汁酸，特别是ω-鼠膽酸，抑制CXCL16産生。
還計劃進行臨床試驗（NCT03785210），測試萬古黴素是否改善原發性肝癌或轉移患者對抗PD1治療的反應。然而，即使是特定的抗生素也會引起腸道微生物群組成的廣泛變化，這可能會對癌症治療産生相反的影響。
膽汁酸對免疫反應的調節也是複雜的
黑色素瘤患者FMT後，次級膽汁酸水準與抗PD1治療的良好臨床反應有關。
然而在小鼠中，拟杆菌屬部分地将抑制TH17細胞的次級膽汁酸3-oxoLCA，轉化為激活Treg細胞的isoalloLCA，進而限制自身免疫和癌症免疫。
萬古黴素提高ADT療效
去勢抵抗性前列腺癌與促癌的腸道菌群變化有關，使用含有萬古黴素的抗生素混合物來消耗小鼠體内産生雄激素的細菌，這種抗生素可以專門減少厚壁菌門的細菌，包括産生雄激素的梭菌屬，進而提高ADT（雄激素剝奪療法）的效果。是以，如果抗生素與ADT一起使用，它們的性質應該是選擇性地消耗産生雄激素的細菌，而不是免疫刺激物種。
抗生素治療仍有挑戰，更特異性的方法有待探索
一般來說，在ICB期間或之前使用抗生素對臨床反應産生不利影響，很可能是因為它們改變了腸道生态以及有利和不利細菌之間的平衡。盡管通過抗生素來靶向腸道菌群可能具有益處（如上面例子所述），但總體而言，這面臨着大部分抗生素的廣泛反應性以及可能誘導抗生素耐藥性的挑戰。
除了抗生素，其他更具特異性的方法，如噬菌體治療以及更有效、更具特異性的噬菌體介導的CRISPR-Cas3抗微生物藥物，可以在我們對直接影響抗惡性良性腫瘤反應的細菌種類以及由其消除引起的生态變化的認識更加精确之後使用。
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糞菌移植
FMT可解決80-90%的抗生素耐藥性艱難梭菌感染，其他包括各種機會性感染、發炎性腸病等也在研究中。
對免疫療法後的結腸炎，FMT效果好
抗CTLA4治療免疫相關不良反應中常見的有結腸炎，這類結腸炎可能比較嚴重，皮質類固醇或TNF拮抗劑的治療難以治愈。
兩名癌症患者在接受ICB治療後出現結腸炎，經健康捐贈者FMT治療後，病情迅速恢複。供體菌群确實發生了定植，厚壁菌門和變形菌門的豐度降低，拟杆菌門和Verrumicrobiae的豐度增加。随後的一份初步報告顯示，在FMT治療的15名癌症患者中，有11人從ICB誘導的結腸炎中恢複。
FMT：提高黑色素瘤患者的抗PD1治療效果
兩項臨床試驗證明，FMT可以靶向微生物群，以提高黑色素瘤患者的抗PD1治療效果。由于預測微生物群組成尚不可行，這可能支援抗PD1治療反應，以選擇健康的糞便微生物群供體，兩項試驗都使用了黑色素瘤患者和對抗PD1療法有持久反應的患者作為供體。
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第一項試驗
10名進展中的黑色素瘤患者接受了抗生素治療（其中6人之前對ICB有陽性反應），并通過結腸鏡檢查。這10個人做了FMT，供體是兩名對抗PD1治療有反應的捐贈者中的其中一人，随後重複膠囊形式的FMT和抗PD1療法。
● 在從供體1接受移植的5名患者中，一個完全反應和兩個部分反應；
● 在從供體2接受移植的五名患者沒有反應。
兩個供體的微生物群都包含有利于抗PD1治療反應的菌群，供體1在梭菌屬和放線菌屬中更富集。FMT後，供體1受體的微生物組成變化比供體2受體更一緻，人類糞便轉錄組中發炎和抗原呈遞特征的表達增加。治療後，三名有反應的患者表現出更顯著的惡性良性腫瘤排斥反應，其特征是I型幹擾素反應和單核細胞、DC、NK細胞和T細胞浸潤。
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第二項試驗
15名對抗PD1治療原發性無反應的黑色素瘤患者在結腸清洗後（沒有抗生素治療），接受了來自6名抗PD1療法有反應的供體中的1名，随後接受了持續的抗PD1治療；1名患者完全緩解，2名患者部分緩解，3名患者病情穩定超過18個月。
這些反應良好的患者的菌群怎麼樣了？
在反應良好的患者中，FMT後的糞便微生物群變得更像供體，并且針對供體菌群的IgG抗體更顯著誘導。有益菌的豐度增加，如毛螺菌科、瘤胃球菌科和雙歧杆菌科，有害菌如拟杆菌屬減少。
其他名額有什麼變化？
在這些有反應的患者的血液中，IL-8水準下降，而CXCR13和IL-21水準上升，表明T卵泡輔助細胞（TFH）有反應。
初級和次級膽汁酸的水準以及苯甲酸鹽降解的産物都增加了，苯甲酸鹽是微生物群多樣性，與抗PD1治療反應相關的某些菌群的存在的标志。
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盡管規模小且單臂試驗，但這兩項初步研究中的整體臨床反應率為36%，高于其他聯合治療方案在難治性抗PD-1治療患者中的反應率，且沒有額外嚴重毒副作用。
FMT後菌群有效定植，幹擾時長超1年
總的來說，即使沒有抗生素調理，單次結腸鏡進行FMT，也會幹擾微生物群組成超過1年。宏基因組分析表明，大多數存在于供體而不在受體患者身上的菌屬（和微生物基因），可以有效且持久地定植，除非受體接受了抗生素治療。
供體菌株定植與治療效果之間可能存在不一緻？
事實上，FMT後的微生物群組成不僅反映了供體特異性菌群的定植情況，還反映了FMT引起的腸道生态變化，改變了來自供體或接受者的不同菌群的豐度。
對抗PD1治療無效的黑色素瘤患者來說，FMT可能隻有當患者存在針對惡性良性腫瘤的免疫反應，但受到免疫抑制或微生物組成不利的影響，導緻缺乏免疫促進的微環境時，才會産生對繼續抗PD1治療的反應。FMT可以糾正這種不利的微生物組成。
自體FMT，重建腸道微生物群
供體可以提供更健康、更多樣的微生物群，能夠重建受體微生物群的多樣性。然而，将病原體或抗生素耐藥性病原體轉移到免疫抑制受體中存在風險，這也說明了患者自體微生物群的儲存是合理的。
接受自體FMT的患者每種白細胞譜系的數量都更高，這表明FMT是有利的。Faecaliberium、Ruminococcus、Akkermansia與白細胞數量增加有因果關系的是通過自體FMT重建的。
癌症患者對抗PD1治療産生抗藥性的原因各不相同，可能導緻FMT治療失敗
其中原因包括：
1）由于免疫抑制或惡性良性腫瘤可能缺乏新抗原，無論微生物群組成如何，都無法對惡性良性腫瘤做出反應
2）FMT供體可能缺乏對抗-PD4治療做出反應所需的菌群
3）由于供體與受體微生物群的不相容性，FMT不能使微生物群擾動足夠大
4）FMT模式的遞送方法和頻率可能不是最佳的
FMT在癌症免疫治療中的未來發展
需要重點評估患者預處理和微生物群轉移的最佳方案，确定最有可能受益于FMT的患者和合适的供體。
許多計劃中以及正在進行的試驗将通過評估FMT在不同惡性良性腫瘤類型中的有效性，以及将FMT與其他方法（如益生菌、飲食和益生元）進行比較或結合，調節腸道微生物群的組成，來确定FMT是否成為治療對ICB無反應患者的正常方法。
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益生菌
益生菌制劑含有具有抗炎和粘膜保護能力的菌群，如乳酸杆菌屬和雙歧杆菌屬，用于預防化療和放療引起的毒性。
臨床和小鼠研究，都确定了可能對特定機會性感染産生耐藥性的細菌，以及可能糾正微生物群失衡的潛在益生菌。
乳杆菌屬：抑制惡性良性腫瘤生長，改善對ICIs的反應
鼠李糖乳杆菌、嗜酸乳杆菌和發酵乳杆菌對結腸癌發展的緩解作用已在小鼠模型中得到證明。
鼠李糖乳酸杆菌GG可通過cGAS/STING信号傳導途徑刺激I型幹擾素，進而改善對ICIs的反應。
乳酸菌（LAB）可有效減少結直腸癌的發生，這可能歸因于發炎因子的減少。此外，LAB還影響腸道微生物群落，其特征是拟杆菌豐度的降低。是以，LAB有利于抑制癌症的發生和發展。
羅伊氏乳杆菌能促進腸上皮的更新和修複，刺激宿主免疫。它能将上皮内CD4+T細胞轉化為CD4+CD8αα雙陽性上皮内淋巴細胞，進而緩解發炎性腸病，預防部分消化道癌症的發生。
羅伊氏乳杆菌抑制 ICI相關結腸炎的能力，與第 3 組先天淋巴細胞分布的減少有關。
羅伊氏乳杆菌通過産生三種色氨酸降解産物，抑制黑色素瘤、肝癌和結直腸癌的生長：
- 吲哚-3-乳酸酸（ILA, I3L）
- 吲哚-3-醛（I3A）
- 6-甲酰吲哚[3,2-b]咔唑（Ficz）
雙歧杆菌屬：增強抗PDL1療效
對無特定病原體或微生物群耗盡的小鼠，給予與ICB反應相關的各種菌群可提高治療反應。
為了驗證雙歧杆菌屬支援小鼠抗PDL1治療，施用含有四種雙歧杆菌屬菌株的非處方商業益生菌制劑可提高對抗PDL1療法的反應。在對抗PD1治療有反應的患者中，雙歧杆菌也會增加。
隻有一些雙歧杆菌菌株能夠在小鼠中與抗PD1治療協同作用。這些協同菌株表達參與合成肽聚糖途徑的基因，表明它們有助于産生免疫刺激分子。
Faecalibaculum rodentium: 抑制惡性良性腫瘤生長
F.rodentium和Holdemanella biformis（人類同源物）在惡性良性腫瘤發生過程中缺失或丢失，這兩者都可以産生短鍊脂肪酸，通過抑制鈣調神經磷酸酶和NFATc3激活來控制惡性良性腫瘤細胞的增殖和蛋白質乙酰化。
當将F.rodentium應用于ApcMin/+小鼠時，80%以上的結直腸癌中會發生結腸腺瘤樣息肉（APC）基因突變，或者用偶氮甲烷和右旋糖酐硫酸鈉治療可以減輕小鼠的惡性良性腫瘤生長。同樣，在ApcMin/+模型中，H.biformis在通過丁酸鹽抑制惡性良性腫瘤生長方面似乎與F.rodentium相似。是以，H.biformis可以應用于癌症治療的設計。
嗜熱鍊球菌：分泌β-半乳糖苷酶，釋放葉酸
嗜熱鍊球菌（Streptococcus thermophiles）是一種強大的益生菌，具有消化和免疫益處，通常在結直腸癌患者中被耗盡。更重要的是，嗜熱鍊球菌對惡性良性腫瘤發生有抑制作用。
具體而言，在結直腸癌小鼠中經口灌胃嗜熱鍊球菌将顯著減少惡性良性腫瘤形成。嗜熱鍊球菌分泌的β-半乳糖苷酶是抑制結直腸癌生長的活性成分；β-半乳糖苷酶可以增加另外兩種益生菌乳酸杆菌和雙歧杆菌的豐富性，這表明了協同作用。
嗜熱鍊球菌通過釋放葉酸來影響惡性良性腫瘤生長。葉酸是一種主要的膳食元素，在細胞代謝和DNA複制、修複、甲基化和核苷酸合成中發揮重要作用。研究表明，葉酸缺乏在人類中相當普遍，嗜熱鍊球菌釋放的葉酸可能與惡性良性腫瘤抑制有關。此外，嗜熱鍊球菌對淋巴細胞特征、結腸炎的嚴重程度和調節性T細胞反應有影響。
大腸杆菌Nissle 1917: 減少并發症
大腸杆菌Nissle 1917 菌株可以調節腸道屏障上皮功能，緩解腸道菌群失調，最終減少伊立替康引起的腸道并發症。
丁酸梭菌588菌株:改善抗PD1治療後患者生存率
相反，在一項回顧性分析中，一種單一的益生菌制劑，在日本和中國廣泛用于治療與胃腸道病理學相關的微生态失調的丁酸梭菌（CBM）588菌株，顯著改善了接受抗PD1治療的小細胞肺癌癌症患者的客觀反應、PFS和總生存率。丁酸梭菌通過增加乳酸杆菌和雙歧杆菌來改善微生态失調。
然而，一項對接受聯合ICB治療的腎細胞癌症患者的随機試驗證明，接受丁酸梭菌治療的患者臨床反應有所改善，但未能檢測到雙歧杆菌的增加。
多種菌組合，效果 1+1>2
雖然單一益生菌菌株顯示出前景，但細菌群落可能更好地維持腸道微生物群内的生态平衡。人類和小鼠種，某些種類的梭狀芽孢杆菌與對結腸癌的耐藥性有關。
小鼠口服下列四種梭菌菌株：
- Roseburia intestinalis
- Eubacterium hallii
- Faecalibacterium prausnitzii
- Anaerostipes cacae
誘導了激活的CD8+T細胞在惡性良性腫瘤内的積聚，并成功治療了化學誘導的結腸癌和可移植結腸癌。
該聯合體作為一種獨立的治療方法以及單個物種，在小鼠中比單獨的抗PD1治療更有效。所有四個菌株都産生短鍊脂肪酸，包括丁酸鹽；然而，它們的免疫刺激作用獨立于丁酸鹽。
鑒定免疫激活細菌群落的另一種方法涉及鑒定罕見的人類共生菌株，該菌株可以激活小鼠腸道中産生IFNγ的CD8+T細胞。一個由11個物種組成的群落在無菌小鼠中對單核細胞增多性李斯特菌感染保持耐藥性，并具有與抗PD1治療相加的抗惡性良性腫瘤作用。值得注意的是，7種本身沒有抗癌活性的拟杆菌目物種确實對該群落的總活性有貢獻，這支援了多物種細菌生态學在重建腸道微生物群中的重要性。是以，使用單一菌株和聯合體的試驗正在進行中。
免疫治療期間，益生菌的服用也需謹慎
與不服用益生菌的患者相比，服用非處方益生菌的黑色素瘤患者對抗PD1治療的反應并沒有改善，反而有所下降。
這些結果，再加上商業益生菌的配方是異質的，缺乏嚴格的成分和生存能力品質标準，表明在免疫治療期間使用這些産品時應謹慎。
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飲 食
飲食的變化會迅速改變腸道微生物群的組成，以及食物發酵衍生的細菌代謝産物的産生，進而産生代謝和免疫後果。
不同的飲食政策，包括熱量限制、間歇性禁食、模拟禁食飲食、高纖維飲食、生酮飲食、發酵食物，都已在小鼠或患者中提出或測試，以改善癌症的治療，至少在某些情況下，顯示出通過改變腸道微生物群的組成來影響免疫力。
在T細胞過繼轉移模型中，小鼠的飲食熱量限制促進了記憶性T細胞在骨髓中的積累，并增強了T細胞對細菌感染和惡性良性腫瘤的免疫力。
發酵食品飲食持續增加了微生物組的多樣性，并通過整體抗炎作用改變了其組成。
高纖維飲食對微生物組多樣性群組成的影響更為溫和，對免疫細胞的頻率和細胞因子的表達沒有顯著影響，但對免疫細胞中的内源性信号傳導産生了不同的影響，在一組具有高發炎指數的個體中，内源性信号傳導增加，而在另外兩組具有低發炎指數特征的個體中則減少發炎指數。
飲食可能通過改變菌群影響抗癌免疫
接受抗PD1治療的黑色素瘤患者，在纖維充足的飲食超過20g/天時有更好的反應和存活率 ，每5 g纖維的增加相當于進展或死亡風險降低30%。
與另一項研究一緻，不同纖維攝入量的人類腸道微生物群在組成或細菌豐富度方面沒有顯示出重大變化，但從小鼠食物中去除大部分纖維含量導緻微生物群迅速變化，雙歧杆菌屬減少，AKK菌增加。低纖維飲食的小鼠對抗PD1癌症治療反應較差，與臨床結果相似。是以，在無菌小鼠中，高纖維和低纖維飲食不會影響對抗PD1治療的反應，這表明該飲食可能通過改變微生物群影響抗癌免疫。
跨物種網絡分析表明，小鼠的高纖維飲食通過擴大發酵纖維的瘤胃球菌屬來維持有效的惡性良性腫瘤免疫。瘤胃球菌屬誘導T細胞的激活和惡性良性腫瘤浸潤，包括表達誘導型T細胞共刺激因子（ICOS）的CD8+和CD4+T細胞。
模拟禁食飲食（FMD）可降低癌症患者的毒性，并改善其對化療的反應，但大多數關于這種飲食幹預的研究尚未解決腸道微生物群改變的作用。
禁食對化療的積極作用展現在四個方面：
- 與藥物幹預的協同作用
- 增強宿主免疫力
- 增強惡性良性腫瘤組織或細胞對化療的敏感性
- 減少副作用 如頭痛、血液毒性、體重減輕
二甲雙胍、維生素 C、鉑和曲美替尼與禁食聯合使用可以增強化療的效果。
對于三陰性乳腺癌，模拟禁食飲食激活癌細胞中的饑餓逃逸途徑，并減少癌症幹細胞的表面标志物，進而導緻化療藥物的識别增加。
生酮飲食在小鼠中通過誘導由酮體3-羟基丁酸介導的T細胞癌症免疫，來增強抗PD1治療的抗惡性良性腫瘤作用。在小鼠和人類中，盡管在低碳水化合物飲食在增加Eisenbergiella massiliensis等細菌種類的豐度方面與抗癌效應相一緻，但飲食對惡性良性腫瘤免疫的影響是由3-羟基丁酸鹽的增加介導的，并不依賴于腸道微生物群的改變。
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益生元
菊粉和果膠是許多蔬菜和水果中天然存在的可溶性纖維，不能被胃腸道酶消化，但可以被細菌發酵。是以，它們通過改變腸道微生物群的組成、增強粘膜屏障、增強上皮完整性以及激活或抑制先天免疫細胞來發揮益生元的作用。
菊粉→産短鍊脂肪酸菌→增強抗PD1療效
在小鼠中，菊粉凝膠的口服治療增加了産短鍊脂肪酸菌的豐度，并增強了抗PD1療法的抗惡性良性腫瘤活性。
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果膠增強抗惡性良性腫瘤免疫，有兩種不同的機制。
果膠→産短鍊脂肪酸菌→增強抗PD1療效
果膠喂養增強了移植有癌症患者糞便微生物群的小鼠對抗PD1治療的反應能力，通過擴大纖維喂養和産生短鍊脂肪酸的Lachnospiraceae和Ruminococceae，通過丁酸鹽激活惡性良性腫瘤免疫。
果膠→AKK菌→激活STING→提高惡性良性腫瘤免疫
果膠喂養也可以通過導緻AKK菌的擴張來提高惡性良性腫瘤免疫力，進而産生環狀二磷酸腺苷(cyclic-di-AMP)并激活STING；由此産生的I型幹擾素依賴性免疫惡性良性腫瘤微環境特征，與小鼠和黑色素瘤患者的免疫介導的惡性良性腫瘤抵抗相關。
卡姆果→增加多樣性，有益菌→增強抗PD1療效
小鼠研究中，從卡姆果（camu camu）中分離的多酚——栗木鞣花素(castalagin，一種可水解的單甯）的口服給藥具有抗惡性良性腫瘤作用，并通過增加腸道微生物群的多樣性，增加有望對抗PD1治療有益的菌(如瘤胃菌科，顫螺旋菌科Oscillospiraceae和AKK菌)來改變其組成，進而增強小鼠的抗PD1治療效果。
栗木鞣花素通過影響腸道微生物群組成，重新程式設計惡性良性腫瘤免疫微環境，并在一定程度上通過直接結合而不内化于共生細菌（如Ruminococcus bromii）來促進抗癌反應，這可能有助于擴大這種細菌和其他有益細菌的種類，促進抗PD1治療反應。這表明，栗木鞣花素和其他傳統食品添加劑或其成分可能是益生元的來源，通過靶向微生物群來提高免疫療法的反應性。
人參多糖→增加戊酸→增強抗PD1療效
人參多糖是一種來源于人參的益生元，可以通過降低犬尿氨酸/色氨酸的比例，增加微生物代謝産物戊酸來增強癌症對PD1抑制劑的反應，進而促進Teff細胞的誘導和調節T細胞的抑制。
05
結 語
腸道微生物群在癌症治療中，可以通過多種機制影響惡性良性腫瘤的發展和治療效果。
研究表明，腸道微生物群可能成為多種癌症類型的預後和預測标記。腸道微生物群有望增強抗癌力，改善放療化療效果和增強免疫治療效果，以降低死亡率和提高生活品質。初步臨床試驗表明，對抗PD1治療有反應的患者的FMT可以克服對ICB治療的原發性和獲得性耐藥性，這證明可以靶向微生物群增強治療反應。
然而，在這些臨床治療研究的進展中存在許多障礙和局限性。個體生物學差異可能會阻礙微生物政策的應用。該領域的挑戰包括需要在不同的癌症類型、分期、地理區域、年齡、遺傳、性别、生活方式、伴随疾病、治療和合并症中進行前瞻性驗證。将小鼠的結果推廣到人類也應該謹慎。
雖然存在挑戰，但相應的解決方案也在不斷研究中。目前應用機器學習方法分析，在考慮了不同群體和地理差異的患者腸道菌群的組成方面取得了進展，這可能很快使腸道菌群成為一個可靠的生物标志物，用于預測患者對治療的反應，進而實作個性化選擇最适合的治療方法。
将腸道微生物群與獨立調節 ICI 功效的其他生物标志物（例如 PD-L1、TMB、IL-8 或某些代謝物等）結合起來，預測免疫療法效果的能力可能會提高。
未來的臨床進展需要更精确地鑒定細菌分類單元對癌症治療具有積極和負面效應的因果關系，并了解其作用機制，是以需要進行更廣泛的試驗。
改進的細菌或許可以作為抗癌治療藥物，甚至可以被改造成指導性的“微型機器人”用于藥物傳遞。
總的來說，這一領域的發展為癌症患者提供了新的治療選擇和希望，但同時也需要謹慎評估和監測，確定安全性和有效性。
腸道微生物群對于開發新的抗癌政策的重要性和潛力值得強調，并且有必要探索一種将微生物調節療法納入目前癌症管理的整體方法系統。未來我們有望實作更加精準和個性化的腸道菌群調節政策，為癌症治療帶來更大的突破和進展。
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