CAR-T療法成功用于治療白血病和淋巴瘤等血液系統癌症已逾十年曆史。然而有患者在接受治療後患上了繼發性惡性惡性良性腫瘤，為這一新興抗癌療法蒙上了緻癌陰影。
編譯 | 周舒義
原本賴以抗癌的新興療法，如今卻陷入了緻癌的懷疑漩渦。
4月18日，FDA釋出通告，正式要求更新嵌合抗原受體T細胞（chimeric antigen receptor T-cell，CAR-T）療法的“黑框警告”，強調其可能導緻T細胞惡性惡性良性腫瘤的嚴重風險。
上述風險波及FDA已經準許的所有CAR-T療法，FDA要求對這些産品标簽上的警告和注意事項、上市後不良反應、患者咨詢資訊和用藥指南部分進行修改。通告寫道，成熟T細胞惡性良性腫瘤可能會在CAR-T免疫細胞“輸注幾周後出現”，并“導緻緻命後果”。接受治療的患者應終身監測繼發性惡性惡性良性腫瘤。
此次通告是為期5個月調查的階段性結果。2023年11月，FDA宣布對該療法的緻癌風險發起調查——有患者在接受靶向BCMA或CD19的自體CAR-T細胞免疫治療後，出現T細胞惡性惡性良性腫瘤。2024年1月，FDA要求所有獲批的CAR-T産品更新産品标簽，添加緻癌相關的警示性内容。
“黑框警告”事件向業界投下了一枚重磅炸彈。調查發起當日，持有Yescarta和Tecartus兩款療法的CAR-T龍頭藥企吉利德發表聲明，公司對療法安全“充滿信心”。次日，吉利德宣布旗下細胞治療子公司Kite Pharma淨裁員5%，約300名員工被解雇。
可疑的繼發性癌症病例
CAR-T是一種“個性化”的細胞免疫療法——提取患者自身的外周血T細胞，通過基因工程，轉入嵌合抗原受體（CAR）的相關基因物質，經體外擴增後再回輸至患者體内。表達特定CAR的T細胞能夠特異性識别表面抗原分子，靶向清除惡性良性腫瘤細胞，實作癌症的精準治療。
問題出在基因工程這一步。為了把編碼CAR的基因序列轉運到細胞内，通常需要γ逆轉錄病毒（gamma retrovirus）或慢病毒（lentivirus）等作為載體。FDA準許的6種療法均采用逆轉錄病毒，這種病毒在進入T細胞後，會把CAR基因插入細胞基因組。但是，目前還沒有很好的辦法來精确控制插入位置，一旦基因插入“促癌基因”附近，增強其表達，或者插入抑癌基因使其“失活”，就可能讓T細胞“黑化”，變成癌細胞。
這種現象被稱為“插入誘變（insertional mutagenesis）”，也是許多基因療法的風險所在。2002年，一個國際研究小組嘗試用基因療法治療20名患有嚴重聯合免疫缺陷綜合症（SCID）的嬰兒，由于原癌基因被逆轉錄病毒激活，五名嬰兒患上了白血病，其中一人死亡。
部分患者在接受Carvykti（一種CAR-T療法）治療後，患上了繼發性癌症，而且不僅僅是FDA警告的T細胞癌。對Carvykti早期試驗參與者的長期随訪發現，97人中有10人患上了骨髓增生異常綜合征（一種白血病前兆）或急性髓系白血病，其中9人死亡。2023年12月，傳奇生物在Carvykti産品包裝上添加了相關警示資訊。
根據Blood雜志發表的一項病例研究，一名患有多發性骨髓瘤的51歲男性接受了Carvykti臨床試驗，治療收到了成效。但五個月後，他的鼻子上迅速隆起一個腫塊。活檢顯示，這是T細胞淋巴瘤。測序發現，CAR基因插入了PBX2基因的調控區。
但要确認癌症元兇是不是CAR-T，光憑檢測到癌細胞的CAR基因插入還遠遠不夠。研究人員發現，這名男子的癌細胞還帶有淋巴瘤的一種常見突變，即使沒有CAR基因插入，他的患癌風險也會高于常人。澳洲彼得·麥卡勒姆癌症中心的血液學家皮爾斯·布洛貝裡（Piers Blombery）是負責評估惡性良性腫瘤樣本的診斷實驗室負責人，他表示，在提取患者細胞時，很可能有癌前T細胞混了進去。
“你有确鑿的證據嗎？”
賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院的免疫學家布魯斯·萊文（Bruce Levine）是CAR-T先驅，曾參與開發首個獲批的CAR-T細胞療法Kymriah。直到有記者來征詢意見，他才得知FDA的警告消息。萊文有很多疑問：多少患者在接受治療後罹癌？患者情況如何？除了CAR-T，他們還使用過哪些藥物？
現在，雖然美國CAR-T藥物包裝都附上了警告，歐洲藥品管理局也啟動了相關調查，但萊文提出的很多問題仍然沒有答案。事實上，包括化療、放療在内，許多常見癌症療法均有緻癌風險，而同一病人往往會接受多種治療手段，癌變在多大程度上直接來自CAR-T，還很難講。正如斯坦福大學癌症免疫療法項目負責人克裡斯托·麥考爾（Crystal Mackall）所說：“你有确鑿的證據嗎？”
因為沒有足夠的樣本可供分析，目前掌握的資料還十分有限。1月份，FDA生物制品評估與研究中心的尼可·凡爾登（Nicole Verdun）和彼得·馬克思（Peter Marks）在NEJM發文，他們收到27000多份接受了CAR-T治療患者的報告，其中有22例患上了白血病。基因測序顯示，有3例的癌變T細胞包含CAR基因。論文指出，“這表明CAR-T産品很有可能參與了T細胞癌進展。”
FDA發言人保羅·理查茲（Paul Richards）表示，截至3月25日，又收到11份繼發性癌症報告，這些病例的基因組分析尚未完成，但到目前為止，沒有任何病例被确認為CAR基因陰性。他強調，特别是那些CAR呈陽性的報告，“強烈暗示”該療法存在T細胞癌風險。
為降低風險，科學家和監管機構做了許多努力。研究人員對載體進行了一系列改造，FDA也建議CAR-T産品接受測試，來確定基因插入正确位置、載體不會自行複制。佩雷爾曼醫學院的血液學家馬科·盧埃拉（Marco Ruella）表示，許多研究者相當信任CAR-T療法使用的病毒載體，因為T細胞很難誘發惡性惡性良性腫瘤。“事實上，普遍的感覺是，用于T細胞的慢病毒和逆轉錄病毒極其安全。”
強生創新醫學公司惡性良性腫瘤學臨床開發和全球醫療事務副總裁克雷格·滕德勒（Craig Tendler）表示，他們并未從癌細胞中找到CAR基因，但在比對患者治療前後的組織樣本時，研究人員發現，早在接受CAR-T治療前，部分細胞已經具有和癌細胞相同的基因組成。滕德勒說：“是以很可能是這樣：在許多此類病例中，先前針對多發性骨髓瘤的治療已經使患者易患繼發性惡性惡性良性腫瘤。”然後，CAR-T治療所需的長期免疫抑制進一步推動了癌變過程。
大多數癌症療法都可能緻癌
當盧埃拉第一次看到FDA警告，他立即回想起自己在2020年治療過的一名病人。那是一名64歲男性，患有B細胞淋巴瘤。在接受CAR-T治療3個月後，他又患上了T細胞淋巴瘤。淋巴結活檢顯示，其中存在CAR基因。但基因含量很低，并不像是整合進了癌細胞基因組。相反，盧埃拉當時認為，這些基因可能來自在活檢時恰好通過淋巴結的CAR-T細胞。“我們本以為這隻是一個偶然。” 盧埃拉說。
而現在，盧埃拉決定重新審視這個病例。他和同僚比對治療前後采集的患者血液樣本，評估在治療前T細胞是否就已具有與淋巴瘤細胞相同的T細胞受體，結果是肯定的。這表明早在CAR-T治療之前，淋巴瘤的“種子”就已存在。盧埃拉認為，CAR-T治療可能會産生發炎環境，讓這些種子開始萌發。是以繼發性癌症“并不是什麼像變魔術一樣憑空出現的東西。”
好消息是，無論罪魁禍首是不是CAR-T，繼發性癌症似乎都很罕見。盧埃拉回顧了賓大醫學院的患者檔案。從2018年1月到2023年11月，該機構使用商業CAR-T産品治療了449名患有白血病、淋巴瘤或多發性骨髓瘤的患者。16名患者出現了繼發性癌症，但他們中的大多數是實體瘤，不太可能由治療直接導緻。隻有5名患上了血癌，其中1名是T細胞癌。
Mayo Clinic的血液學家拉斐爾·豐塞卡（Rafael Fonseca）和同僚梳理了一個包含3.3億人醫療記錄的資料集，針對2018年至2022年間新診斷為多發性骨髓瘤或彌漫性大B細胞淋巴瘤的患者，他們發現，與其他患者相比，接受CAR-T治療的患者繼發T細胞淋巴瘤的比率（FDA報告資料22/27000）并沒有太大變化。
Blood雜志的一項研究分析了FDA不良事件報告系統（FAERS）的資料：在CAR-T的12394例不良反應報告中，有536例報告了第二原發惡性惡性良性腫瘤（secondary primary malignancies），占比4.3%；其中最常見的繼發癌症是白血病（333例，2.7%），其次是皮膚癌（54例，0.4%）；不良反應事件中最常用的療法是axi-cel（Yescarta，277例）和tisa-cel（Kymriah，177例）。研究者表示，CAR-T療法确實會導緻“某些第二原發惡性惡性良性腫瘤的風險上升，但比率很低，不能成為CAR-T緻癌的決定性證據。這也符合FDA的結論——緻癌的情況非常罕見，療法總體收益仍大于潛在風險。
現在，面對考慮接受CAR-T治療的患者，威斯康星大學麥迪遜分校的血液學家阿裡克·霍爾（Aric Hall）會告訴他們，這種療法可能有繼發癌症的風險。他将其描述為一種确切存在，但又十分罕見的風險，并解釋說，與眼下的癌症相比，這種風險微不足道：“對我的骨髓瘤晚期患者來說，主要的風險是CAR-T不起作用，他們會死于骨髓瘤。”
麥考爾等人也同意這一點，她認為，FDA的警告并不會令目前的醫療實踐改變分毫。“大多數癌症療法都可能緻癌，這就是我們這個行業的一個悖論。”
目前美國和歐洲獲批的6種CAR-T療法僅針對B細胞惡性惡性良性腫瘤——白血病、淋巴瘤和多發性骨髓瘤。相較于生的希望，這點風險根本不算什麼。但近年來，CAR-T的适用範圍不斷拓寬，數種相關療法已被準許作為相對早期的二線選擇。一些公司也正緻力于研究用CAR-T對抗自身免疫疾病、衰老和艾滋病。對這些患者而言，要不要冒險，可能就需要權衡。霍爾表示，“如果患者有（其他）更好的選擇，那麼再小的風險也會成為一個大問題。”
研究人員已經試驗用CAR-T來治療狼瘡，并取得了可喜的成果，針對其他自身免疫疾病的更多臨床試驗也會接踵而至。CAR-T治療艾滋病的臨床試驗已在2022年啟動，這種療法還被試圖用來抑制腎髒移植中的免疫排斥、清除衰老細胞……CAR-T正湧現出越來越多的可能性。
對于這些适應症，CAR-T療法的益處能否超過風險，或許隻有時間才能給出答案。
主要來源
https://www.nature.com/articles/d41586-024-01215-0#ref-CR2
出品：科普中國
特 别 提 示
1. 進入『返樸』微信公衆号底部菜單“精品專欄“，可查閱不同主題系列科普文章。
2. 『返樸』提供按月檢索文章功能。關注公衆号，回複四位數組成的年份+月份，如“1903”，可擷取2019年3月的文章索引，以此類推。
版權說明：歡迎個人轉發，任何形式的媒體或機構未經授權，不得轉載和摘編。轉載授權請在「返樸」微信公衆号内聯系背景。