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ROS1-TKIs治療的現狀與挑戰
整理 | 青空、小隐
5月11日，瑞普替尼獲中國國家藥品監督管理局（NMPA）準許，用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）成人患者。
圖1 獲批截圖
該準許基于TRIDENT-1關鍵研究，在酪氨酸激酶抑制劑（TKI）初治患者和接受過TKI治療的ROS1陽性NSCLC患者中評估了瑞普替尼的療效。
結果顯示，79%（95% CI：68-88）初治患者對治療有反應，6%的患者實作了完全緩解（CR），73%的患者實作了部分緩解（PR）。中位緩解持續時間（mDOR）為34.1個月。在既往接受過TKI治療的患者（n=56）中，ORR為38%（95% CI：25-52），其中5%患者達CR，32%患者達PR，mDOR為14.8個月。在基線時可測量的腦轉移患者中，在8名初治患者中，有7名觀察到了顱内應答；在12名接受過TKI治療的患者中，有5名觀察到了顱内應答。
FDA準許的瑞普替尼服用劑量為160mg，每日一次，連續口服14天，然後增加到160mg，每日兩次，直到疾病進展或出現不可耐受的毒性。
ROS1-TKIs：經典藥物仍為“主力”，新型藥物未來可期
除了近期獲批的瑞普替尼藥物，醫學界特整理[1]其他ROS1靶點藥物的現況與研究資料，帶你一文了解ROS1陽性NSCLC與診療方案。
目前，ROS1經典靶向藥物為克唑替尼、塞瑞替尼和恩曲替尼等；同時新一代藥物也發揮着不可或缺的作用，如洛拉替尼、瑞普替尼、他雷替尼、TQ-B3139、卡博替尼和布格替尼等。
1克唑替尼
克唑替尼是FDA準許的首個用于晚期ROS1融合陽性NSCLC藥物，此次獲批主要基于I期PROFILE 1001研究。結果表明，共50名晚期NSCLC患者接受标準劑量克唑替尼治療，客觀緩解率（ORR）為72%，中位緩解持續時間（DOR）為17.6個月，平均無進展生存期（PFS）為19.2個月。同時，最新随訪資料顯示，患者接受克唑替尼治療後DOR增加了24.7個月，PFS增加19.3個月，不良反應包括視力障礙、水腫、嘔吐和腹瀉。
後續II 期單臂試驗（NCT01945021）、EUROS1和EUCROSS等試驗也證明克唑替尼對不同種族的NSCLC患者均有效。然而，大多數接受克唑替尼治療的晚期NSCLC患者最終會因ROS1耐藥或中樞神經系統（CNS）轉移出現疾病進展。
2塞瑞替尼
目前塞瑞替尼被NMPA準許用于ALK陽性的局部晚期或轉移性NSCLC的一線治療，但多項研究也表現出塞瑞替尼對ROS1陽性的NSCLC療效。
一項II期試驗（NCT01964157）表明，經過标準劑量的塞瑞替尼治療（750mg，每日一次）後，患者的ORR為62%，DOR為21個月，平均PFS為9.3個月；常見不良事件（AE）是胃腸道症狀（78%腹瀉、59%惡心和56%厭食）。
3恩曲替尼
恩曲替尼是FDA準許的第二個用于治療晚期ROS1陽性NSCLC患者的靶向藥物，此項獲批主要基于I/II期臨床試驗（ALKA-372-001、STARTRK-1和STARTRK-2）。
結果顯示，ORR達67.1%，DOR和PFS為15.7個月。同時由于恩曲替尼與P-糖蛋白的互相作用較弱，能夠穿過血腦屏障，對于發生CNS轉移的NSCLC患者同樣有效。結果顯示，發生CNS轉移的亞組ORR為79.2%，DOR為12.9個月，PFS為12.0個月，主要不良反應為體重增加和中性粒細胞減少。
4洛拉替尼
在單臂I-II期試驗（NCT01970865）中，結果顯示，對于未經TKI治療的患者，洛拉替尼的ORR為62%，PFS為21.0個月；對于接受過克唑替尼治療的患者，ORR為35%，PFS為8.5個月。常見的不良反應包括高甘油三酯血症（19%）和高膽固醇血症（14%）。
5瑞普替尼
近日，瑞普替尼獲NMPA準許用于治療ROS1陽性的局部晚期或轉移性NSCLC成人患者。
6他雷替尼
美國（NCT02279433）和日本（NCT02675491）的I期研究顯示，初治ROS1陽性NSCLC的ORR為66.7%，平均PFS為29.1個月，而接受過TKI治療後的患者，ORR為33.3%，PFS為14.2個月，不良反應包括肝功能異常（72.7%）和胃腸道症狀（50%）。
7其他
TQ-B3139的臨床療效得到了初步驗證，一項I期試驗（NCT03099330）顯示，接受TQ-B3139治療的患者ORR為66.7%，PFS為20.2個月（PR）或27.0個月（CR）。卡博替尼（ORR，25%；PFS：4.9-13.8個月）和布格替尼（ORR，29%）也顯示出有效的抗惡性良性腫瘤活性。
值得注意的是，新一代TKI在接受TKI治療後耐藥的NSCLC患者中也表現良好，例如針對G2032R/D2033N突變的瑞普替尼、針對G2032R突變的洛拉替尼和他雷替尼以及針對CD74突變的卡博替尼和布格替尼。
目前ROS1-TKIs面臨的3大挑戰
1、不良反應：大多數ROS1-TKIs在臨床實踐中的使用受到了限制，因為與其作用機制相關的不良反應較多且可能危及生命，如水腫、視覺障礙、胃腸道症狀，以及嚴重情況下的肝功能異常、中性粒細胞減少等。
2、耐藥性：ROS1-TKIs的長期使用通常會産生耐藥性。耐藥機制包括激酶結構域的突變（G2032R、D2033N等）和旁路信号的激活，也存在一些未知的耐藥機制。目前主要的解決方案是使用新一代ROS1-TKIs或者聯用其他ROS1-TKIs。
3、CNS轉移：約36%的IV期ROS1陽性NSCLC患者發生CNS轉移。與非CD74 ROS1陽性相比，CD74 ROS1陽性的NSCLC患者發生CNS轉移機率更高。幸運的是，新一代ROS1-TKIs顯示出潛力。
ROS1作為一種原癌基因，主要在NSCLC等惡性惡性良性腫瘤中表達。目前隻有少數ROS1-TKIs被準許用于NSCLC，其他ROS1-TKIs對NSCLC和其他惡性惡性良性腫瘤的療效尚未确定，仍在臨床試驗中探索。由于新一代ROS1-TKIs的高親和力，或許能夠一定程度上解決耐藥性問題、延緩CNS轉移，但同時可能會帶來更高的不良反應發生率。
總體而言，新一代ROS1-TKIs值得期待。目前有相關研究對新一代ROS1-TKIs進一步探索，包括ROS1及其融合夥伴的定位、靶向藥物的結合位點以及與其他藥物的聯合方案等。此外，TKI與化療或免疫治療在臨床實踐中的相關性也有待進一步研究。
參考文獻：[1] Li S, Zhang H, Chen T, Zhang X, Shang G. Current treatment and novel insights regarding ROS1-targeted therapy in malignant tumors. Cancer Med.2024;13(8):e7201.doi:10.1002/cam4.7201
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責任編輯：Sheep
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