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一文理清！
驅動基因突變陽性的非小細胞肺癌（NSCLC）患者腦轉移發生率更高，分子靶向藥的快速發展為NSCLC腦轉移患者提供了更多的治療手段，在一定程度上提高了NSCLC腦轉移患者的生存期及生活品質。本文整理近年來NSCLC腦轉移的靶向藥物顱内緩解相關研究，以飨讀者。
NSCLC領域中9大公認的驅動基因
針對亞洲人群的IPASS研究[1]拉開肺癌靶向治療的序幕，也開啟了表皮生長因子受體（EGFR）突變陽性NSCLC酪氨酸激酶抑制劑TKI個體化治療的新時代。随着基因檢測技術的發展，越來越多的NSCLC被證明存在驅動基因突變，突變的基因驅使正常細胞變成癌細胞，使癌細胞能夠長期存活、快速複制、擴散和進化。這些基因突變也是以被叫做驅動突變，也會被叫做“靶點”，有些分子靶向藥物就是專門為它們設計。
圖1列舉了NSCLC的驅動基因突變類型以及發生頻率[2]。目前NSCLC領域有9大公認的驅動基因，包括EGFR、KRAS、ALK、MET、ROS1、HER2、BRAF、RET和NTRK。在中國，驅動突變陽性的NSCLC患者較多。有研究[3]顯示大約73.9%的中國NSCLC患者存在至少一個美國國家綜合癌症網絡（NCCN）指南推薦的治療相關變異，其中EGFR基因組改變（包括突變和擴增）和ALK基因融合的比例分别為50.1%和7.8%，明顯高于西方人群。
圖1：肺腺癌中靶向驅動基因突變發生率
驅動基因突變陽性的NSCLC患者腦轉移發生率更高
随着靶向治療的不斷探索及相關靶向藥物的成功研發，将會有更多患者受益于靶向精準治療。然而，一旦NSCLC患者出現了腦轉移，預後仍然很差。約20%-40%的NSCLC患者會發生腦轉移[4]。在EGFR、ALK、ROS1、BRAF和KRAS等緻癌驅動突變的NSCLC患者中，腦轉移的發生率更高，基線時為30%-40%[5]，病程累積發生率高達60%-70%[6]。
表1：基線及累積腦轉移發生率[6]
NSCLC腦轉移的治療包括局部（手術和放療）和全身治療（分子靶向藥物、化療和免疫治療）。醫生在臨床決策時需要考慮諸多因素。開始治療前根據是否有症狀評估是否需要前期局部治療，控制毒性風險以及顱外疾病的需求。
同時也要評估患者能從全身治療中有何獲益，臨床醫生需要了解各種治療方法的顱内和顱外緩解率、治療反應的開始時間、免疫治療後假性進展的發生風險，以及延遲放療的毒性風險。治療的最終目标是治療轉移病竈、改善患者症狀和生活品質，最大程度地延長患者的生存時間。
靶向治療延長腦轉移患者生存期，提高生活品質
既往NSCLC腦轉移的治療手段多局限于放療和化療，根據特殊診斷評估預後分級系統（DS-GPA），隻有評分3.5以上的患者獲得1年以上的中位總生存期（OS）[7]；一項對比前期放療與延遲全腦放療的Ⅲ期臨床研究顯示，二者療效無差異且中位OS均低于半年[8]。
近年來分子靶向治療的迅速發展為NSCLC腦轉移患者提供了更多的治療手段，在一定程度上提高了NSCLC腦轉移患者的生存期及生活品質。
1. EGFR
FLAURA研究亞組分析結果顯示，對于初治EGFR突變陽性伴腦轉移患者，奧希替尼顯著延長疾病進展時間到15.2個月，較一代EGFR-TKI降低53%顱内疾病進展風險[9]。
2. ALK
CROWN研究亞組分析顯示，對于ALK陽性的NSCLC患者，洛拉替尼組顱内客觀緩解率（ORR）高達83.3%，其中有72.2%基線伴有可測量腦轉移病竈的患者使用洛拉替尼達到顱内完全緩解（CR），展現出洛拉替尼的驚人入腦能力[10]。
3. MET14号外顯子跳躍突變
在中國獲批的首個MET-TKI賽沃替尼的Ⅱ期研究事後分析顯示，患者的顱内病竈均在賽沃替尼治療後有所縮小或保持穩定，其中有3例達到部分緩解（PR），15例患者的顱外病竈ORR達到46.7%，腦轉移患者的中位OS達到17.7個月，提示MET14号外顯子跳躍突變的NSCLC腦轉移患者從賽沃替尼治療中可以得到顯著的獲益[11,12]。
此外，Capmatinib和特泊替尼的臨床II期研究中，分别納入了13例和15例基線存在腦轉移竈且顱内療效可評價的患者。Capmatinib使12例患者的顱内病竈得到控制，其中7例達到顱内緩解，包括4例完全緩解（CR）[13]；特泊替尼治療的15例患者中，則有13例顱内病竈得到控制，包括3例CR、9例PR和1例病情穩定（SD）[14]。上述資料提示，這兩種MET-TKI用于顱内病竈也有一定的療效。
4. KRAS G12C
靶向治療大幅提高了患者的生存時間，且不良反應可控，新一代靶向藥物在控制腦轉移病竈方面取得了令人鼓舞的結果。2022年ASCO年會中釋出了一項NSCLC腦轉移靶向治療的重磅研究結果。KRYSTAL-1研究首次發現Adagrasib在活動性中樞神經系統（CNS）轉移KRAS G12C突變NSCLC中顯示出活性[15]。
在多隊列I/II期KRYSTAL-1的Ⅰb期隊列研究中，Adagrasib在攜有KRAS G12C突變、未經治療的活動性中樞神經系統轉移的實體瘤患者中獲得32%的ORR，及84%的疾病控制率。此外，通過腰椎穿刺評估時，Adagrasib表現出優異的CNS濃度，其在腦積液與血漿的平均濃度比(Kp，uu)為0.47，高于在其他已知有顱内活性藥物中觀察到的濃度比。衆所周知，KRAS屬于難治療的靶點，未來希望有更多的研發資料突破預期。
NSCLC腦轉移靶向治療的局限性及未來前景
靶向藥物的廣泛使用一定程度上改變驅動突變基因陽性NSCLC腦轉移的治療政策，精準醫學時代需基于多學科團隊，根據患者的特定因素和惡性良性腫瘤特異性變量（體能狀态、預後、靶向性突變、腦轉移是否有症狀、顱外疾病狀态，以及NSCLC分子基因組特征和PD-L1表達）決定治療政策[16,17]。但其主要局限性之一是NSCLC和未治療的腦轉移患者通常被排除在評價全身治療的随機臨床研究之外。随着腦轉移患者發生率的不斷增加，以及納入或專門針對腦轉移患者的臨床研究的出現，這一局面正在發生改變。
驅動突變基因陽性的NSCLC未來如何，荷蘭馬斯特裡赫特大學醫學中心Lizza Hendriks教授提出觀點如下：
① 利用液體活檢技術如腦脊液（CSF）追蹤EGFR-TKI在CNS的耐藥機制；
② 關注正在進行的評估TKI劑量遞增研究；
③ 奧希替尼單藥的資料可能不太理想，化療聯合抗血管生成藥物可能改善腦轉移患者的臨床結局；
④ 共突變已被證明與較高的腦轉移發生率相關，根據共突變調整全身治療方案；
⑤“全身進展時是否繼續TKI治療以控制CNS？CNS進展時能否在TKI治療的同時進行放療？”仍然是一個有争議的話題，需要進一步的工作來指導不同反應情況下的臨床決策。
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本文首發：醫學界罕見靶點生态圈責任編輯：Sheep
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