導讀
Datopotamab deruxtecan（Dato-DXd）是一種新型的靶向滋養細胞表面抗原2（TROP2）的抗體偶聯藥物（ADC），此前Dato-DXd在乳腺癌領域研究中初步嶄露鋒芒1,2，為激素受體陽性/人表皮生長因子受體2陰性（HR+/HER2-）乳腺癌和三陰性乳腺癌（TNBC）治療帶來了破局希望。近日，國際惡性良性腫瘤頂級期刊《Journal of Clinical Oncology》線上發表了Dato-DXd I期TROPION-PanTumor01研究結果3，進一步證明了Dato-DXd在經治晚期HR+/HER2-和TNBC乳腺癌患者中具有令人鼓舞的抗惡性良性腫瘤活性和可控的安全性。基于此，醫脈通特邀浙江大學醫學院附屬第一醫院傅佩芬教授撷取研究重點進行精彩解讀和點評，以飨讀者。
研究亮點
01
在多線經治的晚期HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者中，Dato-DXd顯示出良好的臨床活性和可控的安全性。
02
接受Dato-DXd治療後，HR+/HER2-乳腺癌和TNBC隊列患者的客觀緩解率（ORR）分别為26.8%和31.8%，中位無進展生存期（PFS）分别達到8.3個月和4.4個月。
03
在TNBC隊列中，未接受過基于拓撲I抑制劑的ADC治療（topo I-naïve）亞組的ORR 更高（40.0%），中位 PFS 更長（7.3 個月）。
04
HR+/HER2-乳腺癌和TNBC隊列安全性可控，≥3級治療相關不良反應（TEAEs）發生率較低，很少發生藥物所緻劑量減少、治療中斷和停藥，也沒有發生與藥物相關的死亡事件。
研究背景
HR+/HER2-乳腺癌和TNBC共占整體乳腺癌的80%4。盡管近年來抗惡性良性腫瘤治療的不斷發展改善了這些乳腺癌患者的預後，但耐藥問題仍不可避免，對于疾病進展或對标準療法難治的患者，治療方案仍然有限。ADC旨在通過選擇性地向惡性良性腫瘤輸送有效載荷，降低全身毒性并提高反應率，進而可以滿足以上未被滿足的治療需求。TROP2是一種跨膜蛋白，在HR+/HER2-乳腺癌和TNBC中廣泛表達，并與不良預後有關，這使得TROP2成為治療這些乳腺癌的熱門靶點之一。Dato-DXd是一種TROP2靶向ADC，由人源化抗TROP2免疫球蛋白G1單克隆抗體，通過血漿穩定的、惡性良性腫瘤選擇性的、基于四肽的可裂解連接配接子與高效拓撲異構酶I（topo I）抑制劑共價連接配接而成，此次I期TROPION-PanTumor01研究報道了Dato-DXd對既往接受過治療的晚期/轉移性HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者的療效和安全性結果。
研究方法
TROPION-PanTumor01（NCT03401385）是Dato-DXd在包括HR+/HER2-乳腺癌和TNBC在内的晚期實體瘤患者中進行的一項I期、兩部分、多中心、開放标簽、多劑量研究，在日本和美國的17個中心進行。研究包括劑量遞增部分和持續劑量擴充部分，前者旨在确定最大耐受劑量和推薦擴充劑量（RDE），後者旨在評估安全性和耐受性。非小細胞肺癌隊列的完整研究設計、劑量遞增和結果既往已報道過。
入組患者年齡≥18歲、罹患HR+/HER2-乳腺癌或TNBC且惡性良性腫瘤在接受局部标準治療後複發或進展，或無法接受标準治療。患者接受每3周一次的Dato-DXd治療，直到出現不可接受的毒性、疾病進展（PD）或撤回同意為止。在研究期間，6mg/kg每3周一次被确認為具有最佳獲益-風險比，并被宣布為RDE。在研究的劑量擴充部分，患者接受RDE（6mg/kg，每3周一次）。研究主要目标是評估Dato-DXd的安全性和耐受性。次要目标包括評估抗惡性良性腫瘤活性和藥代動力學。
圖1 TROPION-PanTumor01研究設計
研究結果
截至資料截止日（DCO，2022年7月22日），共有85例患者（HR+/HER2-乳腺癌41例，TNBC44例）入組；分别有36例和41例HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者停止治療，5例和3例患者仍在接受治療。HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者的研究持續中位時間分别為13.7個月和19.3個月；治療持續中位時間分别為4.8個月和4.3個月。
患者經治情況：
- HR+/HER2-乳腺癌和TNBC患者既往接受過多線治療，中位數（範圍）分别為5線（3-10）和3線（1-10）。95.1%的HR+/HER2-乳腺癌患者曾在晚期或轉移性疾病中接受過CDK4/6抑制劑治療；93.2%的TNBC患者曾接受過紫杉類藥物治療。
- 所有HR+/HER2-乳腺癌患者均未接受過基于拓撲I抑制劑的ADC治療；在TNBC患者中，有30例患者未接受過基于拓撲I抑制劑的ADC治療（topo I–naïve），14例患者曾接受過基于拓撲I抑制劑的ADC治療（11例接受過sacituzumab govitecan治療，2例接受過trastuzumab deruxtecan治療，1例接受過patritumab deruxtecan治療）。
療效：
- 經盲法獨立中心審查（BICR）評估，HR+/HER2-乳腺癌和TNBC隊列的ORR分别為26.8%（95% CI，14.2~42.9）和31.8%（95% CI，18.6~47.6）；topo I–naïve亞組的ORR為 40.0%（95% CI，22.7至59.4）。
- HR+/HER2-乳腺癌隊列中位反應持續時間（DOR）無法評估（NE；95% CI，4.4至NE），疾病控制率（DCR）和臨床獲益率（CBR）分别為85.4%（95% CI，70.8至94.4）和43.9%（95% CI，28.5至60.3）；TNBC隊列的中位DOR為16.8個月（95% CI，5.6至NE個月），DCR和CBR分别為79.5%（95% CI，64.7至90.2）和38.6%（95% CI，24.4至54.5）；topo I–naïve TNBC亞組DCR和CBR分别為83.3%（95% CI，65.3至94.4）和50.0%（95% CI，31.3至68.7）。
表1 根據 RECIST 1.1 版經BICR 評估的抗惡性良性腫瘤活性
- HR+/HER2-乳腺癌隊列和TNBC隊列的中位PFS分别為8.3個月（95% CI，5.5至11.1個月）和4.4個月（95% CI，3.0至7.3個月）；topo I-naïve TNBC亞組中位 PFS 為 7.3 個月（95% CI，3.0至18.0個月）。
- HR+/HER2-乳腺癌隊列未達到中位OS，TNBC隊列的中位OS為13.5個月（95% CI，10.1至16.3個月）；topo I-naïve TNBC亞組的中位OS為14.3個月（95% CI，10.5個月至NE）。
圖2 HR+/HER2-乳腺癌隊列（A）和TNBC隊列（B）的PFS
安全性：
- 口腔炎是HR+/HER2- 乳腺癌（82.9%）和TNBC（72.7%）隊列中最常見的TEAEs，但≥3級的口腔炎發生率較低，兩個隊列分别為9.8%和11.4%。
- 在本研究中，經确定與藥物相關的ILD/肺炎、打點滴相關反應（IRR）、眼毒性（OST）、口腔粘膜炎/口腔炎以及除此以外的粘膜發炎均為特别關注AEs (AESIs)。在兩個隊列中，分别有92.7%和93.2%的患者發生了AESI，但僅有14.6%和11.4%的患者發生了≥3級AESI事件。總之，Dato-DXd在兩個隊列中的安全性可控，≥3級TEAEs發生率較低，很少有劑量調整，也未出現與藥物相關的死亡病例。
表2 安全性分析中的TEAEs和AESIs總結
專家點評
與HER2+乳腺癌相比，占比最大的HER2-乳腺癌靶向治療發展相對緩慢，晚期患者缺乏良好的治療手段，其中HR+/HER2-晚期乳腺癌患者内分泌治療耐藥後的選擇有限，而晚期TNBC更是由于缺乏有效的治療靶點，與其他亞型乳腺癌相比預後更差。是以HER2-乳腺癌患者亟需新的有效治療手段。TROP2在包括乳腺癌在内的多種惡性實體瘤中高表達，目前已成為HER2-乳腺癌領域新的研發熱點。在多種TROP2 ADC藥物中，Dato-DXd憑借獨特的藥學設計、高效的抗惡性良性腫瘤活性和良好的安全性脫穎而出，進一步探索其治療HER2-晚期乳腺癌的應用前景勢在必行。
在HR+/HER2-乳腺癌治療方面，Dato-DXd的Ⅲ期TROPION-Breast01研究率先斬獲了陽性結果5，資料顯示，Dato-DXd組患者PFS獲得顯著改善（6.9 vs 4.9個月；HR=0.63；95%CI，0.52-0.76；p<0.0001），OS也表現出獲益趨勢（HR=0.84），該研究進一步支援Dato-DXd作為HR+/HER2-晚期乳腺癌新的治療選擇。此次JCO發表的TROPION-PanTumor01研究報道，則同樣展現了Dato-DXd的優越療效和可控安全性，力證了Dato-DXd将為HR+/HER2-晚期乳腺癌後線治療帶來新力量。
在TNBC治療方面，Dato-DXd在此次TROPION-PanTumor01研究中，對多線經治的晚期TNBC患者表現出了令人鼓舞的抗惡性良性腫瘤活性和可控的安全性。其中值得關注的是，TNBC隊列納入了14例拓撲I抑制劑ADC經治的患者，且此類患者中觀察到的療效與總體TNBC隊列一緻，這表明Dato-DXd序貫ADC治療也可帶來一定的臨床獲益。除了在後線治療綻放光彩之外，Dato-DXd用于TNBC一線治療的探索也在持續進行中，其中正在開展的Ⅰb/Ⅱ期BEGONIA研究旨在探索Dato-DXd聯合免疫一線治療的效果，且目前最新結果已證明Dato-DXd+度伐利尤單抗聯合方案可帶來顯著臨床獲益和良好的安全性6，彰顯了Dato-DXd用于TNBC一線治療的廣闊治療前景。另外，Dato-DXd還在積極布局TNBC領域，開展了TNBC一線治療的Ⅲ期TROPION-Breast02、TNBC強化輔助治療的Ⅲ期TROPION-Breast03研究，以及中國TNBC患者後線治療的Ⅰ期/Ⅱ期TROPION-Pantumor02研究，相信未來這些研究的公布，有望進一步改寫晚期TNBC治療标準，重塑治療格局。
總之，新型TROP2 ADC Dato-DXd為HER2-晚期乳腺癌患者帶來了新的希望曙光，并且Dato-DXd相關研究還在不斷往前線治療、甚至早期治療階段有力推進，期待這些臨床研究結果陸續公布，進一步挖掘其藥物價值，拓展臨床應用格局，為更多乳腺癌患者提供新的治療選擇，延長患者的生存期，提高患者的生活品質，書寫HER2-乳腺癌精準治療新篇章。
傅佩芬 教授
- 主任醫師，外科學博士，博士生導師
- 浙江大學附屬第一醫院乳腺外科主任
- 中國臨床惡性良性腫瘤學會乳腺癌專家委員會常委
- 中國醫藥教育協會乳腺疾病專業委員會常委
- 中國醫療保健國際交流促進會乳腺疾病分會常委
- 中華醫學會外科學分會乳腺外科學組委員
- 中國抗癌協會乳腺癌專業委員會委員
- 中國醫師協會乳腺外科醫師委員會委員
- 中國健康管理協會乳腺健康管理分會副會長
- 浙江省數理醫學學會乳腺臨床試驗委員會主任委員
- 浙江省數理醫學學會乳腺惡性良性腫瘤委員會候任主任委員
- 浙江省抗癌協會乳腺癌專業委員會副主任委員
- 浙江省中西醫學會乳腺病專業委員會副主任委員
- 浙江省醫師協會乳腺惡性良性腫瘤委員會副主任委員
- 浙江省惡性良性腫瘤診治質控中心乳腺癌專家委員會副主任委員
參考文獻（向上滑動檢視）：
1.Aditya B, lan EK, Funda MB, et al. Datopotamab Deruxtecan (Dato-Dxd) in Advanced Triple-Negative Breast Cancer (TNBC): Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study. 2022 SABCS. Abstract P6-10-03.
2.Funda MB, lan EK, Dejan J, et al. Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study Evaluating Datopotamab Deruxtecan (Dato-Dxd) in Unresectable or Metastatic Hormone Receptor-Positive/HER2-Negative Breast. 2022 SABCS. Abstract PD13-08.
3. Bardia A, Krop IE, Kogawa T, et al. Datopotamab Deruxtecan in Advanced or Metastatic HR+/HER2- and Triple-Negative Breast Cancer: Results From the Phase I TROPION-PanTumor01 Study. J Clin Oncol. 2024 Apr 23:JCO2301909.
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5. Bardia A, Jhaveri K, Kalinsky K, et al. TROPION-Breast01: Datopotamab deruxtecan vs chemotherapy in pre-treated inoperable or metastatic HR+/HER2- breast cancer. Future Oncol. 2024 Mar;20(8):423-436.
6. Schmid P, Wysocki PJ, Ma CX, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) + durvalumab (D) as first-line (1L) treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer (a/mTNBC): Updated results from BEGONIA, a phase Ib/II study. 2023 ESMO Abstract 379MO.
撰寫：Tina
審校：Kino
排版：Babel
執行：Babel
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