由于面臨公卿貴胄的權勢以及部分新晉權貴的不軌行為，尤其是昔日戰友和舊部将領的背信棄義，朱元璋深感不安，疑慮他們會觊觎皇位。是以，他登基後，對昔日的功臣進行了大肆殺戮，那些曾與他并肩作戰的老友，幾乎都被他斬草除根，包括胡惟庸、宋濂、徐達、藍玉、李善長、傅友德、馮勝等人，無一幸免于他的殘酷之手。
胡惟庸（？——1380），早年追随朱元璋起兵，深受其信賴。後官拜丞相，權傾朝野。随着權力的膨脹，胡惟庸變得愈發嚣張跋扈，擅自任免官員。他還多方勾結因罪受罰的吉安侯陸仲亨、平涼侯費聚，企圖在外招兵買馬，圖謀不軌。1380年正月，塗節和中書省吏上書控告胡惟庸謀反。朱元璋以“違法誣陷賢良”、“破壞政治”等罪名，将胡惟庸及塗節、陳甯等人處死。為清除“逆黨”，牽連被殺者多達三萬餘人。胡惟庸一案，使朱元璋對身邊的功臣宿将産生了極大的猜忌，進而引發了一場血腥的清洗。
宋濂（1310—1381），家境貧寒卻好學不倦。1360年，他與劉基、章溢、葉琛一同被朱元璋聘請為“五經”師。洪武年間，他主持編纂《元史》，官至學士承旨知制诰。後因牽涉胡惟庸案，被貶至茂州，途中病逝。
徐達（1332——1385），明朝開國重臣，勇猛果敢，有勇有謀，治軍嚴明。他多次統帥大軍，轉戰南北，立下赫赫戰功，被朱元璋譽為“萬裡長城”。然而，朱元璋仍對他心存疑慮，擔憂其将來威脅朝廷。1385年，徐達背部生瘤，無法上朝。朱元璋賜給他蒸鵝，徐達明知自己病情不宜食用，但面對皇帝的賞賜，他含淚吞下，不久後便離奇去世。
李善長（1314——1390），明初重臣。他投靠朱元璋後，擔任參謀，參與機要事務，主持軍需供應，深受信任。他善于調和将領之間的關系，使各有所長。1367年，被封為宣國公，後晉升為左相國，位列百官之首。1390年，李善長因牽涉胡黨獲罪，被指控知情不報、心懷叵測等罪名，連同其妻、女弟、侄等七十餘人一并被處死。
藍玉（？——1393），開平王常遇春的妹夫。他起初在常遇春麾下效力，有勇有謀，屢立戰功。後逐漸升至大都督府佥事。1881年封永昌侯。1387年拜為大将軍，後封為涼國公。然而，藍玉恃功自傲，日益驕橫。1393年，錦衣衛舉報藍玉謀反，朱元璋遂将藍玉等人族誅，并牽連殺害文武官員約兩萬人。
傅友德（？——1394），明朝開國功臣，著名将領，戰功卓著。初封為川侯，後晉升為國公，加封太子太師。1393年，因請求田地觸怒太祖，被召回京，次年賜死。
馮勝（？——1395），明初大将。初名國勝，元末與其兄國用組織武裝自保。後歸附朱元璋，擔任親軍都指揮。他參與了多場重要戰役，立下赫赫戰功。中原平定後，被封為宋國公。後多次率大軍出塞征讨擴廓、納哈出。1393年藍玉案發後，兩年後，馮勝因牽連藍黨被賜死。
朱元璋的侄子朱文正、外甥李文忠等人，雖立下大功，但也未能幸免于難，均被他處死或賜死。大批官僚被誅殺，朝廷上下人心惶惶。當時的京官，每天早晨入朝前都要與家人訣别，交代後事；若晚上能平安歸來，則全家慶幸。連續數年的殺戮，功臣宿将相繼離世，所剩無幾。
朱元璋大肆誅殺功臣的原因其實十分簡單，無論是先立的皇太子朱标，還是後來立的皇太孫朱允文，都性格仁厚，缺乏他的陰狠與強硬。朱元璋自然不放心自己死後，留下那些戰功顯赫的老臣，是以在自己退位之前，他必須設法将這些舊臣鏟除，以確定子孫後代的江山穩固。有一次，太子朱标（1355年—1392年）進谏道：“陛下濫殺無辜，恐傷國本。”朱元璋聽後沉默不語，良久後，他将一根長滿刺的荊棘扔在地上，指令太子去撿。面對棘杖的尖刺，太子感到為難。朱元璋說：“你怕刺，不敢拿，我替你拔掉這些刺，再交給你，豈不是更好？”這句話深刻揭示了朱元璋大肆誅殺功臣的真正意圖。