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一文了解2024版CSCO NSCLC和SCLC指南針對DXd-ADC藥物的更新要點。
2024年中國臨床惡性良性腫瘤學會（CSCO）指南大會于4月26日至27日盛大舉行，最新版CSCO肺癌指南在本次會議正式釋出。近年來，ADC藥物在肺癌治療中不斷取得重要突破，在非小細胞肺癌（NSCLC）領域，德曲妥珠單抗（T-DXd）作為肺癌領域首個獲批的ADC藥物，為HER2突變NSCLC診療領域帶來了全新變革；Dato-DXd作為肺癌領域首個公布III期臨床試驗陽性結果的ADC藥物，或成為既往靶向、免疫經治晚期NSCLC的治療新标準。相關進展均推動了《CSCO NSCLC診療指南（2024）》的更新。與此同時，在小細胞肺癌（SCLC）領域，靶向B7-H3的新型ADC藥物I-DXd（DS-7300）的治療潛力已經得到驗證，相關循證證據也成為《CSCO SCLC診療指南（2024）》的更新亮點。現将指南中DXd-ADC藥物更新要點及其相關依據梳理如下，以飨讀者。
更新要點：T-DXd單藥用于HER2突變晚期NSCLC後線治療，推薦級别提升至II級
既往II期DESTINY-Lung02研究已經充分驗證了T-DXd在HER2突變晚期NSCLC中的臨床療效，并且亞洲人群（日本、南韓和中國台灣）亞組資料顯示出一緻獲益。II期DESTINY-Lung05是DESTINY-Lung02的中國橋接研究，旨在評估T-DXd 5.4mg/kg在≥1線抗惡性良性腫瘤治療期間或之後疾病進展的中國HER2突變轉移性NSCLC患者的療效和安全性。研究主要終點為獨立中心評審（ICR）确定的ORR；次要終點為研究者評估（INV）的ORR，ICR和INV确認的緩解持續時間（DoR）、疾病控制率（DCR）、無進展生存期（PFS），以及安全性。
圖1. DESTINY-Lung05研究設計
根據2024年AACR大會公布的結果顯示[1]，該研究共納入72例HER2突變NSCLC患者，其中58.3%的患者既往接受過≥2線治療；93.1%的患者既往接受過細胞毒性化療；90.3%的患者既往接受過含鉑化療；既往接受過免疫治療和抗血管生成藥物治療的患者比例均為68.1%。盡管入組患者的既往治療情況十分複雜，這無疑給後續治療帶來了相當大的挑戰和難度。但是T-DXd的表現仍然令人驚喜，ICR确認的ORR（cORR）高達58.3%，并且經ICR評估，1例達到完全緩解（CR），41例為部分緩解（PR）；DCR分别為91.7%和93.1%；mPFS分别為NE，并且ICR評估的12個月PFS率為55.1%。
圖2. 靶病竈大小較基線變化百分比
圖3. DESTINY-Lung05研究的中位PFS
此外，在安全性方面，基于INV評估，≥3級不良反應發生率為51.4%，大多數為血液學毒性；僅有2例患者（2.8%）因藥物相關不良事件停藥。總體安全性良好，不良反應譜與全球人群一緻，未出現新的安全性信号。
總之，DESTINY-Lung05研究充分驗證了T-DXd在中國HER2突變晚期NSCLC患者中的治療獲益，總體結果與DESTINY-Lung02研究一緻。這些共同支援T-DXd在中國HER2突變晚期NSCLC中的臨床應用。2024版CSCO NSCLC指南将T-DXd的推薦等級由2023版的III級提升至II級，這一變化充分肯定了T-DXd的治療價值。相信基于DESTINY-Lung05研究中國人群資料的有力佐證，T-DXd在中國獲批指日可待。
值得強調的是，随着NSCLC領域抗HER2治療時代的開啟，HER2檢測的重要性也日益凸顯，2024版CSCO NSCLC指南指出，HER2擴增/突變可通過單基因檢測技術或二代測序技術（NGS）等在惡性良性腫瘤組織中進行，若組織标本不可及，可考慮利用ctDNA進行檢測（II級推薦；2B類）。期待随着國内藥物可及性的提高，HER2檢測能更加趨于标準化、正常化，幫助更多HER2突變NSCLC患者從T-DXd的治療中獲益。
更新要點：Dato-DXd III期臨床研究TROPION-Lung01資料首次寫入CSCO NSCLC指南
TROPION-Lung01研究是ADC藥物在肺癌領域取得陽性結果的首個III期臨床試驗，既往2023年ESMO、ESMO Asia大會公布了該研究的總人群資料，展現出Dato-DXd對比多西他賽在既往至少接受過一次治療、伴或不伴有可靶向驅動基因組改變（AGA）的晚期NSCLC患者中的良好有效性和安全性。根據2024年ELCC大會公布的非鱗狀NSCLC亞組（N=468例）資料顯示[2]，Dato-DXd組和多西他賽組的AGA患者比例均為21%；兩組既往接受過≥2線治療的患者比例分别為46%和44%。
在非鱗狀NSCLC亞組中，Dato-DXd相比多西他賽的中位PFS臨床獲益更佳，分别為5.5個月和3.6個月，疾病進展或死亡風險降低37%（HR=0.63；95%CI 0.51-0.79）。雙重主要終點中的OS尚未成熟，但患者從Dato-DXd的治療中有更好的獲益趨勢（13.4個月 vs 11.4個月，HR=0.79；95%CI 0.60-1.02），目前正在進一步随訪中。在惡性良性腫瘤緩解方面，Dato-DXd組的ORR達到31%，優于多西他賽組的13%，其中Dato-DXd組有4例患者獲得完全緩解（CR），而多西他賽組未觀察到CR。
圖4. TROPION-Lung01研究非鱗狀NSCLC亞組中位PFS分析
此外，Dato-DXd的總體安全性表現良好，其≥3級不良事件（TRAEs）發生率為22%，明顯低于多西他賽組的41%。此外，由TRAEs導緻的劑量降低或停藥的比例也顯著較低。包括中性粒細胞減少症和發熱性中性粒細胞減少症這些血液學毒性同樣表現出更低的水準。
盡管既往靶向、免疫治療顯著改善了晚期NSCLC患者的生存預後，但是患者在标準治療後的選擇十分有限，目前仍以化療為主，總體獲益不佳，并且不良反應發生率較高。而TROPION-Lung01研究成果的公布，為這類患者帶來了希望，尤其針對非鱗狀NSCLC，Dato-DXd相比傳統化療藥物的療效和安全性優勢更為明顯。基于該研究成果，Dato-DXd用于治療既往接受過全身治療的局部晚期或轉移性非鱗狀NSCLC成年患者的适應症上市申請已經相繼獲得美國FDA和歐盟EMA受理。2024版CSCO NSCLC指南将該研究納入其中，可謂與國際前沿接軌，不僅再次肯定了Dato-DXd在晚期經治NSCLC中的治療獲益，并且還将為中國晚期NSCLC治療政策的制定提示重要方向。
更新要點：I-DXd的I期研究最新資料更新到CSCO SCLC指南
B7-H3是一種跨膜免疫調節蛋白，在65%的SCLC患者中過表達，與疾病不良預後有關[3]。I-DXd（DS-7300）是一種靶向B7-H3的新型ADC藥物，其I/II期DS7300-A-J101研究納入晚期、不可切除或轉移性實體瘤患者（N≈205），分為劑量遞增階段Part1（I期）和劑量擴充階段Part2（II期）。
2023年WCLC大會報告了Part1中I-DXd治療SCLC隊列的分析結果[3]，截至2023年1月31日，共22例SCLC患者接受I-DXd治療。所有患者的既往中位系統治療線數為2。
在21例療效可評估的患者中，ORR為52.4%，觀察到1例患者獲得CR，10例患者為PR。中位緩解持續時間（DOR）為5.9個月。中位PFS為5.6個月，中位OS為12.2個月。在不同B7-H3表達水準患者中均觀察到I-DXd治療帶來的惡性良性腫瘤縮小，但未觀察到B7-H3表達水準和療效結果之間的相關性。
圖7. I期研究中I-DXd針對SCLC患者的抗惡性良性腫瘤活性
圖8. I期研究中I-DXd針對SCLC患者的中位PFS和中位OS
安全性可控可管理，最常見（≥10%）的任何級别TEAEs包括惡心（59.1%）、疲勞（50%）、貧血（27.3%）、嘔吐（27.3%）等。
SCLC預後較差，晚期SCLC患者的5年生存率僅為3%[4]。除了傳統化療和免疫療法之外，有效治療方案十分有限。這項I/II期臨床試驗是I-DXd的首個人體研究，展現了I-DXd在晚期經治SCLC患者中的初步療效和良好安全性特征。這不僅為後續開展相關靶點ADC藥物的研究探索樹立了信心，并有望進一步豐富SCLC的治療選擇。該研究早在2023年就納入CSCO SCLC指南，其最新資料同步更新到2024版CSCO SCLC指南中，進一步凸顯了I-DXd在晚期經治SCLC中的治療價值，這無疑是SCLC治療理念的一次重要突破，對于SCLC臨床診療具有重要訓示意義。
ADC藥物已經掀起了肺癌領域抗惡性良性腫瘤治療的新浪潮，T-DXd針對HER2突變晚期經治NSCLC的治療獲益在多項臨床試驗中得到了驗證，并且憑借DESTINY-Lung05研究成果，T-DXd有望在中國獲批，進一步擴充其在全球範圍内的應用。Dato-DXd在III期TROPION-Lung01研究中表現優異，能有效克服既往靶向或免疫治療耐藥，并且伴或不伴有AGA人群均能獲益，或将成為晚期經治NSCLC患者的≥2線标準治療選擇。結合這些最新進展，2024版CSCO NSCLC指南進行了相應更新。不僅如此，I-DXd在晚期經治SCLC中已經顯示出治療前景，2024版CSCO SCLC指南也将相關研究納入其中。總體而言，本次指南的更新緊跟肺癌領域的最新研究進展，全面展現了中國肺癌領域學者的深厚智慧與廣博學識，為中國肺癌的臨床診療提供了極具價值的指導和參考。
參考文獻：
[1]Cheng Y, Wu L, Fang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) in Chinese patients (pts) with previously treated HER2 mutant non-small cell lung cancer (NSCLC): primary analysis from the Phase 2 DESTINY-Lung05 (DL-05) trial. 2024 AACR. CT248.
[2]Ahn MJ, Lisberg A, Paz-Ares L, et al. Datopotamab deruxtecan (Dato-DXd) vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic (adv/met) non-small cell lung cancer (NSCLC): results of the randomized phase 3 study TROPION-Lung01. 2023 ESMO.LBA12.
[3]Johnson M, Awad M, Koyama T, et al. Ifinatamab Deruxtecan (I-DXd; DS-7300) in Patients with Refractory SCLC: A Subgroup Analysis of a Phase 1/2 Study. 2023 WCLC. OA05.05.
[4]Sung H, Ferlay J, Siegel RL, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021 May;71(3):209-249.
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