呋喹替尼獲歐洲藥品管理局CHMP積極意見用于結直腸癌

和黃醫藥宣佈武田獲得歐洲藥品管理局人用藥品委員會 (CHMP) 積極意見 支援呋喹替尼 (fruquintinib) 用于治療經治轉移性結直腸癌

— 若于歐盟獲批，呋喹替尼将成為超過十年來第一個準許用于治療轉移性結直腸癌的創新靶向療法，無論患者的生物标志物狀态如何 —

— 基于FRESCO‑2 III 期臨床研究結果給出積極意見 —

香港、上海和紐澤西州弗洛勒姆公園2024年4月26日 /美通社/ --

和黃醫藥（中國）有限公司

（簡稱"和黃醫藥"或"HUTCHMED"）（納斯達克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）今日宣布其合作夥伴武田取得歐洲藥品管理局（"EMA"）人用藥品委員會（"CHMP"）建議準許呋喹替尼用于治療經治的成人轉移性結直腸癌患者。

歐盟委員會（EC）在決定呋喹替尼用于治療轉移性結直腸癌在整個歐盟、挪威、列支敦士登和冰島的上市許可時，将會把CHMP的積極意見納入考慮。 如果獲得準許，呋喹替尼将成為歐盟準許用于經治轉移性結直腸癌的第一個也是唯一一個所有三種血管内皮生長因子受體（"VEGFR"）的選擇性抑制劑。 [1],[2] 武田擁有在中國内地、香港和澳門以外進一步開發、商業化和生産呋喹替尼的全球獨家許可。

武田惡性良性腫瘤部首席醫學官 Awny Farajallah 醫學博士

表示："透過與和黃醫藥的合作，我們在擴大呋喹替尼在适用患者中的可及性方面取得了長足進展。 随着CHMP 對呋喹替尼給出積極意見，我們距離為歐盟患者提供一種有望帶來顯著的生存獲益的口服、非化療治療選擇又近了一步。我們期待歐盟委員會在不久的将來做出正式決定。"

和黃醫藥首席執行官兼首席科學官蘇慰國博士

表示："和黃醫藥在為有需要的患者開發創新惡性良性腫瘤藥物方面擁有良好的往績。 目前，歐盟轉移性結直腸癌患者可用的治療選擇有限，導緻治療結果不佳。 我們對合作夥伴武田在重新定義治療格局，并解決歐洲轉移性結直腸癌患者重大未被滿足的需求領域取得進展感到十分高興。在過去的五年間，這種創新惡性良性腫瘤藥物為中國患者帶來了深遠的影響。自從與武田達成合作以來，我們看到這一影響的範圍得以進一步擴大，在美國獲得準許和上市，現在則是等待歐盟委員會的準許，我們期待該藥物也為歐洲患者帶來積極的影響。 "

CHMP 的積極意見主要基于 FRESCO-2國際多中心III 期研究的結果，該研究結果亦支援了上市許可申請（MAA）的送出。 該上市許可申請已于 2023 年 6 月獲EMA确認及受理。

關于結直腸癌

結直腸癌是始于結腸或直腸的癌症。根據國際癌症研究機構（IARC）的資料，結直腸癌是全球第三大常見癌症。在2020年估計造成超過93.5萬人死亡。在歐洲，結直腸癌是第二大常見癌症，2020年約有52萬例新增病例和24.5萬例死亡。[3]在美國，2024年估計将新增15.3萬例結直腸癌新症以及5.3萬例死亡。[4]在日本，結直腸癌是最常見的癌症，2020年估計有14.8萬例新增病例和6萬例死亡。[3]盡管早期結直腸癌能夠通過手術切除，但轉移性結直腸癌目前治療結果不佳且治療方案有限，仍然存在大量未被滿足的醫療需求。雖然部分轉移性結直腸癌患者或可受益于基于分子特征的個性化治療政策，然而大部分患者未攜帶可作為治療靶點的突變。 [5],[6],[7],[8],[9]

關于 FRESCO ‑ 2 III

期研究

FRESCO‑2研究是一項在美國、歐洲、日本及澳洲開展的國際多中心臨床試驗，旨在探索呋喹替尼聯合最佳支援治療對比安慰劑聯合最佳支援治療用于治療經治轉移性結直腸癌患者（NCT04322539）。FRESCO‑2研究達到了所有主要終點及關鍵次要終點，在總生存期（OS）和無進展生存期（PFS）方面均顯示出達到具有統計學意義和臨床意義的顯著改善，并在接受呋喹替尼治療的患者中展現出一緻的獲益，無論患者既往接受過何種治療。呋喹替尼在FRESCO-2研究中顯示出可控的安全性，與之前公布的呋喹替尼臨床試驗中所報告的一緻。在接受呋喹替尼聯合最佳支援治療的患者中， 20%出現導緻治療停止的不良反應，而接受安慰劑聯合最佳支援治療的患者中，該比例為 21%。該研究的結果于2022年9月的歐洲惡性良性腫瘤内科學會（ESMO）年會上公布，并随後在2023年6月于《柳葉刀（The Lancet）》發表。[10],[11]

關于呋喹替尼呋喹替尼是一種選擇性的口服VEGFR-1、-2及-3抑制劑。VEGFR抑制劑在抑制惡性良性腫瘤的血管生成中起到至關重要的作用。呋喹替尼被設計為擁有更高的激酶選擇性，旨在降低脫靶激酶活性，進而實作更高的藥物暴露、對靶點的持續覆寫以及當潛在作為聯合療法時擁有更高的靈活度。迄今為止，呋喹替尼展示出可控的安全性特征，其與其他抗惡性良性腫瘤療法聯合使用的研究正在進行中。

關于武田和

FRUZAQLA®

武田擁有在中國内地、香港和澳門以外進一步開發、商業化和生産呋喹替尼的全球獨家許可。呋喹替尼于2023年11月于美國獲得準許，并由武田以商品名FRUZAQLA®上市銷售。美國的獲批是基于兩項大型、随機對照III期臨床試驗的資料，即國際多中心臨床試驗FRESCO-2研究以及于中國開展的FRESCO研究，在總共734名接受呋喹替尼治療的患者中展現出了一緻的獲益。各項研究的安全性特征亦保持一緻。

除了向EMA送出的申請外，一項向日本醫藥品和醫療器械局（PMDA）的申請亦于2023年9月送出。

關于呋喹替尼在中國獲批

呋喹替尼已于中國獲批上市，并由和黃醫藥及禮來合作以商品名愛優特®上市銷售。其于2020年1月獲納入中國國家醫保藥品目錄。在中國416例轉移性結直腸癌患者中開展的呋喹替尼III期關鍵性注冊研究FRESCO的研究支援了呋喹替尼在中國的獲批，該研究的結果已于《美國醫學會雜志（JAMA）》上發表。自呋喹替尼在中國上市以來，截至2023年年中已有超過8萬名結直腸癌患者接受呋喹替尼治療。

關于和黃醫藥和黃醫藥（納斯達克/倫敦證交所：HCM；香港交易所：13）是一家處于商業化階段的創新型生物醫藥公司，緻力于發現、全球開發和商業化治療癌症和免疫性疾病的靶向藥物和免疫療法。集團旗下公司共有約5,000名員工，其中核心的惡性良性腫瘤/免疫業務擁有約1,800人的團隊。自成立以來，和黃醫藥緻力于将自主發現的抗惡性良性腫瘤候選藥物帶向全球患者，首三個藥物現已在中國上市，其中首個藥物亦于美國上市。欲了解更多詳情，請通路：或關注我們的領英專頁。

美國重要安全性資訊

警告及注意事項

• 在接受FRUZAQLA 治療的911名轉移性結直腸癌患者中，49%出現高血壓，其中19%出現3-4級事件，3 名患者（0.3%）出現高血壓危象。除非血壓得到良好控制，否則不要開始使用FRUZAQLA。 第一個月每周監測一次血壓，此後根據臨床指征至少每月監測一次。 視情況開始或調整降壓治療。 根據高血壓的嚴重程度，暫停、減少劑量或永久停用 FRUZAQLA。
• 出血事件可能于FRUZAQLA治療期間出現，包括嚴重、緻命的事件。 在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，6%的患者出現胃腸道出血，其中1%出現≥3級事件，2名患者出現緻命性出血。 對于嚴重或危及生命的出血患者，永久終止 FRUZAQLA。接受抗凝血藥物的患者需監測國際标準化比值 （INR）水準。
• 感染。FRUZAQLA 可能增加感染風險，包括緻命感染。在911名接受FRUZAQLA治療的轉移性結直腸癌患者中，最常見的感染是尿路感染（6.8%）、上呼吸道感染（3.2%）和肺炎（2.5%）；緻命感染包括肺炎（0.4%）、敗血症（0.2%）、細菌感染（0.1%）、下呼吸道感染（0.1%）和感染性休克（0.1%）。若出現3級或4級感染或任何等級的感染惡化，需暫停FRUZAQLA。待感染得到控制後，再恢複原劑量的FRUZAQLA治療。
• 胃腸穿孔可能于接受FRUZAQLA 治療的患者中出現。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1.3%出現≥3級胃腸道穿孔，包括1例緻命事件。出現生胃腸穿孔或瘘管的患者應永久停用FRUZAQLA。
• 肝毒性。FRUZAQLA 可導緻肝損傷。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，48%的患者出現丙氨酸轉氨酶（"ALT"）或天門冬氨酸轉氨（"AST"）升高，其中5%的患者出現≥3級事件，0.2%的患者出現緻命事件。在開始使用FRUZAQLA之前和整個治療過程中應定期監測肝功能（ALT、AST 和膽紅素）。應根據肝功能檢測升高所顯示的肝毒性的嚴重程度和持續性，暫停、減量或永久停用FRUZAQLA。
• 蛋白尿。FRUZAQLA可能引起蛋白尿。在接受FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，36%出現蛋白尿，2.5%的患者出現≥3級事件。在開始使用FRUZAQLA之前和整個治療過程中應定期監測蛋白尿。若24小時蛋白尿定量≥2g，應暫停FRUZAQLA直至改善至≤1級蛋白尿并下調劑量繼續FRUZAQLA治療。出現腎病綜合征的患者應停用 FRUZAQLA。
• 在911名接受FRUZAQLA治療的患者中，35%出現掌跖紅腫感覺（"PPE"），其中8%出現3級事件。根據PPE 的嚴重程度，暫停FRUZAQLA用藥，然後以原劑量或降低劑量恢複用藥。
• 可逆性後部腦病變綜合征（"PRES"），在 911 名接受FRUZAQLA 治療的患者中曾出現一例，這是一種通過MRI特征性發現診斷的皮質下血管源性水腫綜合征。 任何出現癫痫、頭痛、視力障礙、精神錯亂或精神功能改變的患者應進行PRES評估。 對于出現PRES 的患者應停用FRUZAQLA。
• 傷口愈合延遲。在FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，1名患者出現2級傷口裂開事件。大手術前至少2周不要服用 FRUZAQLA。大手術後至少2周内請勿使用FRUZAQLA，直到傷口充分愈合。傷口愈合并發症解決後恢複 FRUZAQLA治療的安全性尚未确定。
• 動脈血栓栓塞事件。在接受 FRUZAQLA治療的911名轉移性結直腸癌患者中，0.8%的患者出現動脈血栓栓塞事件。對于近期有血栓栓塞事件史的患者，需慎用 FRUZAQLA。對于出現動脈血栓栓塞的患者，應停用FRUZAQLA。
• 對FD&C黃色5 号（檸檬黃）及6 号（日落黃FCF）的過敏反應。FRUZAQLA 1mg 膠囊含有FD&C黃色5号（檸檬黃），可能會在某些易感人群中引起過敏型反應（包括支氣管氣喘）。FRUZAQLA 1mg 含有FD&C黃色6号（日落黃FCF），可能會引起過敏反應。
• 胚胎–胎仔毒性。根據動物研究的結果及其作用機制，孕婦服用FRUZAQLA可能會對胎兒造成傷害。應告知孕婦對胎兒的潛在風險。建議育齡女性和有育齡女性伴侶的男性在FRUZAQLA治療期間和最後一次給藥後2周内使用有效的避孕措施。

不良反應FRUZAQLA治療後最常見（發生率≥20%）的不良反應包括高血壓、掌跖紅腫感覺（手足皮膚反應）、蛋白尿、發聲困難、腹痛、腹瀉和乏力。

藥物互相作用：避免FRUZAQLA與強效或中度CYP3A誘導劑同時給藥。

在特定人群中的使用

• 哺乳：建議女性在FRUZAQLA治療期間以及最後一次用藥後2 周内不要哺乳。

如需報告疑似的不良反應，請緻電1-844-662-8532聯絡武田（Takeda Pharmaceuticals）或緻電1-800-FDA-1088或通路聯絡FDA。

請參閱FRUZAQLA（呋喹替尼）的完整處方資訊。

前瞻性陳述

本公告包含1995年《美國私人證券訴訟改革法案》"安全港"條款中定義的前瞻性陳述。這些前瞻性陳述反映了和黃醫藥目前對未來事件的預期，包括EMA 是否準許呋喹替尼用于治療結直腸癌的上市許可申請以及準許時間的預期，呋喹替尼用于治療結直腸癌患者的治療潛力的預期以及呋喹替尼針對此适應症及其他适應症的進一步臨床研究計劃。前瞻性陳述涉及風險和不确定性。此類風險和不确定性包括下列假設：支援呋喹替尼于歐盟或其他地區（例如：日本）獲批用于治療結直腸癌或其他适應症的上市許可申請的資料充足性、獲得監管部門審批的潛力，呋喹替尼的安全性、和黃醫藥為呋喹替尼進一步臨床開發計劃及商業化提供資金并實作及完成的能力，此類事件發生的時間，各方滿足許可協定的條款和條件的能力，監管機構的行動或可影響臨床試驗的啟動、時間和進展及呋喹替尼的注冊路徑，以及武田成功開發、生産和商業化呋喹替尼的能力等。此外，由于部分研究依賴與其他藥物産品與呋喹替尼聯合使用，是以此類風險和不确定性包括有關這些治療藥物的安全性、療效、供應和持續監管準許的假設。目前和潛在投資者請勿過度依賴這些前瞻性陳述，這些陳述僅在截至本公告釋出當日有效。有關這些風險和其他風險的進一步讨論，請查閱和黃醫藥向美國證券交易委員會、AIM以及香港聯合交易所有限公司送出的檔案。無論是否出現新訊息、未來事件或情況或其他因素，和黃醫藥均不承擔更新或修訂本公告所含訊息的義務。

醫療資訊

本公告所提到的産品可能并未在所有國家上市，或可能以不同的商标進行銷售，或用于不同的病症，或采用不同的劑量，或擁有不同的效力。本文中所包含的任何資訊都不應被看作是任何處方藥的申請、推廣或廣告，包括那些正在研發的藥物。

内幕消息

本公告包含（歐盟）第596/2014号條例（該條例構成《2018年歐洲聯盟（退出）法》定義的歐盟保留法律的一部分）第7條規定的内幕消息。

[1] Xu X, et al. Efficacy and safety of regorafenib and fruquintinib as third‑line treatment for colorectal cancer: a narrative review. Transl Cancer Res 2022;11(1):276‑287. doi: 10.21037/tcr‑20‑3539. [2] Sun Q, et al. (2014) Discovery of fruquintinib, a potent and highly selective small molecule inhibitor of VEGFR 1, 2, 3 tyrosine kinases for cancer therapy, Cancer Biol Ther. 2014 15:12, 1635‑1645. doi: 10.4161/15384047.2014.964087. [3] Sung H, et al. Global Cancer Statistics 2020: GLOBOCAN Estimates of Incidence and Mortality Worldwide for 36 Cancers in 185 Countries. CA Cancer J Clin. 2021;71(3):209‑249. doi:10.3322/caac.21660. [4] American Cancer Society. Cancer Facts & Figures 2024. Atlanta, American Cancer Society; 2024. [5] Bando H, et al. Therapeutic landscape and future direction of metastatic colorectal cancer. Nat Rev Gastroenterol Hepatol 2023; 20(5)306‑322. doi:10.1038/s41575‑022‑00736‑1. [6] D'Haene N, et al. Clinical application of targeted next‑generation sequencing for colorectal cancer patients: a multicentric Belgian experience. Oncotarget. 2018;9(29):20761‑20768. Published 2018 Apr 17. doi:10.18632/oncotarget.25099. [7] Venderbosch S, et al. Mismatch repair status and BRAF mutation status in metastatic colorectal cancer patients: A pooled analysis of the CAIRO, CAIRO2, COIN, and FOCUS Studies. Clinical Cancer Res. 2014; 20(20):5322–5330. doi:10.1158/1078‑0432.ccr‑14‑0332. [8] Koopman M, et al. Deficient mismatch repair system in patients with sporadic advanced colorectal cancer. Br J Cancer. 2009;100(2), 266–273. doi:10.1038/sj.bjc.6604867. [9] Ahcene Djaballah S, et al. HER2 in Colorectal Cancer: The Long and Winding Road From Negative Predictive Factor to Positive Actionable Target. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2022;42:1‑14. doi:10.1200/EDBK_351354. [10] Dasari NA, et al. LBA25 – FRESCO‑2: A global Phase III multiregional clinical trial (MRCT) evaluating the efficacy and safety of fruquintinib in patients with refractory metastatic colorectal cancer. Ann Oncol. 2022 Sep;33(suppl_7): S808‑S869. doi:10.1016/annonc/annonc1089. [11] Dasari NA, et al. Fruquintinib versus placebo in patients with refractory metastatic colorectal cancer (FRESCO‑2): an international, multicentre, randomised, double‑blind, Phase III study. Lancet. 2023;402(10395):41‑53. doi:10.1016/S0140‑6736(23)00772‑9.