作者：賈明茹,曹飛,闫濤,王君豔
文章來源：國際外科學雜志, 2022, 49(8)
摘要
肝門部膽管癌是臨床最常見的肝外惡性惡性良性腫瘤，占膽管惡性良性腫瘤的50%~60%。目前，根治性R0切除是早期肝門部膽管癌的首選治療手段，但其早期病變無明顯的臨床症狀，多數患者就診時已處于進展期，外科切除率低，五年生存率不超過25%。對于手術不能切除的中晚期肝門膽管癌患者可在新輔助治療降期後再行手術治療，可延長患者生存時間。同時，其術後的複發率可達50%~70%，癌種容易侵犯微血管、淋巴血管、周圍神經以及肝浸潤，是膽道外科領域極具挑戰性的難題之一。是以，肝門部膽管癌的早期診斷、圍術期處理、術前充分精準分期評估、術中規範切除、術後輔助性治療，對提高其根治性手術切除率和延長患者生存時間有重大的意義。
肝門部膽管癌(Hilar cholangiocarcinoma，HCCA)是發生于左右肝管起始部與膽總管之間的膽管上皮惡性惡性良性腫瘤，發病率較低，約占全部惡性惡性良性腫瘤的3%。目前HCCA的發病原因不是十分明确，肝吸蟲寄生感染、原發性硬化性膽管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)、膽總管囊腫、膽管的結石以及病毒性肝炎等是其重要的危險因素。HCCA起病較隐匿，早期無特異性臨床症狀，主要為進行性加重的無痛性黃疸、皮膚瘙癢、腹痛等，而此時多數HCCA患者已處于中晚期階段，導緻患者根治性切除手術治療機會小，長期生存率較低，但根治性手術切除仍然是使患者獲得長期生存的最主要政策。是以，如何早期診斷、提高手術切除率、改進治療政策是治療HCCA的重要挑戰。
1 肝門部膽管癌的診斷
1.1 臨床表現
HCCA好發人群為中老年人，90%的患者以進行性加深的黃疽為首發症狀就診，但此時已處于進展期[1]。早期可出現上腹部不适、厭食、乏力、瘙癢等非特異性症狀，易被誤診為胃病或者其他消化系統疾病[2]，這就需要臨床醫師進一步進行實驗室檢查和影像學檢查，早期明确診斷，為患者根治性切除提供機會。
1.2 血液檢測名額
對于HCCA的診斷，無特異性的生化名額，目前的研究顯示，CA19-9、癌胚抗原聯合CA125可以作為術前高危預警、臨床治療效果和評判患者預後的名額[3]。最近的研究結果顯示，CA19-9和癌胚抗原的水準高低與HCCA的分期呈正相關。如果患者術前惡性良性腫瘤标志物血清水準顯著升高，則提示其手術不能切除的機率明顯增高，預後很差[4]。
1.3 影像學檢查
影像學技術的發展為HCCA的診斷和惡性良性腫瘤分期提供了強有力的支援。目前臨床中主要的影像學檢查包括超聲、CT、MRI、磁共振胰膽管成像(Magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、經内鏡逆行胰膽管造影術和經皮穿刺膽管造影等[5]。
超聲檢查作為HCCA臨床診斷的首選篩查方法，其超聲表現為：肝内膽管擴張并在肝門處呈截斷性改變、惡性良性腫瘤與擴張的膽管形成蝴蝶征；肝門部不均勻回聲包塊；膽囊萎縮、膽總管不擴張；周圍組織浸潤影使膽管壁顯像不清。超聲無法準确地顯示惡性良性腫瘤受累範圍，是以，需要聯合CT、MRI進一步明确[6]。CT增強掃描是術前評估HCCA的标準影像學檢查方法。它不受肥胖、胃腸道氣體的影響，可以準确地顯示HCCA惡性良性腫瘤的位置、評估惡性良性腫瘤與血管的關系、膽管擴張的情況以及毗鄰組織是否受侵犯和淋巴結轉移情況，是以可作為術前分期評估及HCCA可切除性的重要診斷依據。MRI、MRCP是一種非侵入性、無創且無放射性的影像學檢查方法。MRI結合MRCP技術對HCCA的診斷和可根治性手術切除性評判具有較高的應用價值。與CT相比較，MRCP能夠更清楚顯示惡性良性腫瘤的部位及範圍、膽道梗阻情況、淋巴結轉移情況以及惡性良性腫瘤對鄰近組織、血管的浸潤狀态，是以其對于HCCA的診斷、術式選擇能提供重要的政策[7]。經内鏡逆行胰膽管造影術、經皮穿刺膽管造影可以清楚地顯示惡性良性腫瘤病變的部位、惡性良性腫瘤在肝内膽管的擴張情況以及惡性良性腫瘤梗阻膽管情況，但有時其無法顯示惡性良性腫瘤在膽管内的浸潤範圍，同時均為侵襲性檢查，容易引起出血、膽道感染以及并發胰腺炎等一系列的并發症，是以在臨床的應用已逐漸被更安全的MRCP所替代[8]。
2 圍術期處理和術前評估
2.1 術前減黃
HCCA被診斷時多數處于進展期，患者伴有不同程度的黃疸，而黃疸是影響患者術中和預後的嚴重危險因素[9]。是以，手術前降低膽紅素水準可以減少術後肝衰竭的發生和增加生存時間。目前大多數學者認為，對于有下列情況的患者，術前減黃可以從中受益：(1)高齡、膽道梗阻持續時間久合并明顯營養不良的HCCA患者；(2)合并急性膽管炎或者肝功能不全的HCCA患者；(3)術前總膽紅素顯著升高(總膽紅素>400 μmol/L)、評估後決定行大範圍肝切除術(術後殘餘肝髒體積<30%)的HCCA患者[10]。
2.2 術前門靜脈栓塞
門靜脈栓塞是為了避免根治性切除術後，殘餘肝髒功能不足，增加肝功能衰竭等并發症的發生，影響患者的長期預後[11]。有學者認為，殘餘肝髒體積占整肝體積的比例小于40%(肝髒功能損害及肝硬化HCCA患者的殘餘肝髒體積的比例小于50%)是行門靜脈栓塞的适應證，術後2周左右複查腹部CT，評估殘餘肝髒體積，達到名額性根治性手術切除，評估時間不宜太長，否則會延誤最佳手術時機和患者的預後[12]。
2.3 影像學評估
術前影像學評估HCCA惡性良性腫瘤可切除性以及切除範圍應滿足以下3點：(1)可以完整切除以及R0切緣；(2)足夠的殘餘肝體積及滿足重建條件的血管和膽管系統；(3)HCCA患者可以耐受手術。影像學是術前評估可切除性最常用的方法[13,14]。
術前影像學評估為HCCA的早期篩查診斷、術前分期、手術方式的選擇及患者的遠期預後提供極大支援，可以從影像學擷取許多重要的理論支援：(1)HCCA分型，指導手術方案選擇；(2)惡性良性腫瘤局部侵犯情況及淋巴結轉移情況，評判手術分期；(3)惡性良性腫瘤橫向向肝内靜脈、門靜脈、肝動脈侵襲的範圍，縱向向膽管侵襲的範圍，評估惡性良性腫瘤侵犯範圍與血管的關系，指導是否可以R0切除；(4)顯示膽管與肝動脈、門靜脈的結構關系，減少手術損傷：(5)根據計劃的手術方案，評估殘餘肝體積或者肝功能體積，以評估HCCA是否可根治性切除及是否通過門靜脈栓塞方式增加殘留肝體積的術前準備[15,16,17]。
3 肝門部膽管癌的綜合治療
3.1 手術治療
目前，國内外專家學者認為手術是治療HCCA的主要手段，HCCA手術主要依據Bismuth-Corlette分型來決定根治性切除範圍。Ⅰ型患者行膽囊及肝外膽管切除、膽管空腸Roux-en-Y吻合術；Ⅱ型患者行膽囊及肝外膽管切除合并肝尾狀葉切除、膽腸吻合、區域淋巴結清掃，可提高R0手術切除率，減少術後複發，其中Ⅱ型合并血管侵犯情況，則聯合半肝切除是其主要适應證，此手術方式可提高HCCA患者的生存率及R0切除率；Ⅲ型患者行聯合全尾葉切除+左半肝、右半肝切除(Ⅲb和Ⅲa)+淋巴結清掃；Ⅳa型聯合三葉的擴大肝切除，受侵犯的血管切斷重建+淋巴結清掃；Ⅳb型行非手術治療或者行肝髒移植術[18,19]。
3.2 肝移植
由于惡性良性腫瘤侵犯左右肝管至肝内膽管而無法切除、殘餘肝髒體積不足、肝功能差而不能耐受手術的患者，肝移植無疑是唯一可以達到根治目的的治療方法，但受肝源短缺、移植術後複發率及死亡率高等問題的影響，肝移植在治療HCCA時應當慎重考慮[20]。有學者認為，惡性良性腫瘤侵犯範圍超過左側門靜脈矢狀部和門靜脈右後與右前分叉處無法行肝切除，同時無淋巴結轉移和遠處轉移的情況，可考慮行肝移植術[21]。有研究證明，無法切除的HCCA可考慮行聯合新輔助放化療的肝移植術，可以延長患者的生存時間，改善預後[22]。
3.3 化療
早期治療HCCA的化療藥物主要是5-氟尿嘧啶、阿黴素等，但是惡性良性腫瘤的治療效果相對較差。目前，新的化療藥物吉西他濱聯合其他化療藥物治療晚期HCCA，能明顯改善患者的生存期[23]。對于中晚期無法手術切除的HCCA患者，美國國立綜合癌症網絡釋出的指南認為，HCCA對吉西他濱化療藥物中度敏感。以下幾種情況通常可以化療：(1)無法行手術切除時，化療作為唯一方案；(2)肝移植治療術前；(3)手術切除後預防切緣陽性、術前或者術中有淋巴結轉移的輔助性治療[24]。
3.4 放療
放療主要應用于不能切除的局部晚期HCCA的治療，但是關于放療的效果不是十分确切。有研究表明，手術切除術後的輔助放療與無法手術切除時的姑息治療相比，患者的生存率并沒有改善[25]。但是近期研究表明，HCCA手術切除術後行輔助放療可明顯改善患者預後。對于不能切除的局部晚期HCCA的治療，行膽道引流聯合輔助放療可以減輕患者臨床症狀，提升其生活品質，同時提高生存時間[26]。對于局部晚期的HCCA患者，R0切除術後行輔助性的放療可以顯著提高HCCA的治療效果[27]。目前，HCCA新輔助放療臨床資料缺乏，可能需要大量的前瞻性研究來明确放療效果。
3.5 光動力療法
光動力療法(Photodynamic therapy, PDT)是一種新穎的治療方法，并被證明對多種惡性惡性良性腫瘤有效。其治療機制是從靜脈注射與惡性良性腫瘤細胞有親和力的光敏劑，光敏劑可以積聚在惡性惡性良性腫瘤組織中，惡性良性腫瘤組織被應用特定波長的光源照射後，産生一系列光動力學反應破壞惡性良性腫瘤組織，進而起到殺死惡性良性腫瘤的目的[28]。目前有研究顯示，PDT聯合支架引流治療HCCA時，黃疸減退速度快、術後膽管炎的發生率低。PDT聯合化療可以延長晚期膽管癌患者的生存時間[29]。在術中行輔助性PDT，可能降低惡性良性腫瘤術後複發率；術後輔助性行PDT，有可能延長患者生存期[30]。PDT治療HCCA相關的前瞻性随機對照試驗較少，需要更多高品質的臨床研究印證這些結論。
3.6 靶向治療
靶向治療的機制是對促進惡性良性腫瘤細胞生長的特異性受體進行抑制的一類藥物，幹擾相應受體的信号通路，進而起到抗惡性良性腫瘤的治療目的。首款治療膽管癌的靶向藥物培米替尼已經在美國獲批上市，它的原理是對成纖維細胞生長因子受體的抑制[31]。目前，新型程式性細胞死亡蛋白1和程式性細胞死亡配體-1的免疫治療的研究發展迅速，具有廣闊的應用前景。最近已有資料表明，在膽管癌中存在40%程式性細胞死亡蛋白1高表達及15%程式性細胞死亡配體-1表達[32]。因而，程式性細胞死亡蛋白1/程式性細胞死亡配體-1抑制劑可能成為治療HCCA患者的免疫靶向藥物。
4 小結
綜上所述，HCCA是極具挑戰性的膽道原發惡性惡性良性腫瘤。随着診斷技術、外科技術、新輔助治療技術的發展，HCCA的早期診斷、惡性良性腫瘤的可切除性、患者術後遠期生存率都不斷改善，這是影像醫學科、消化内鏡科、血管介入科、普通外科、麻醉科和重症醫學科等多個學科合作的成果，相信未來的這種多學科綜合診療将為HCCA患者帶來更大的受益。
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