作者：贾明茹,曹飞,闫涛,王君艳
文章来源：国际外科学杂志, 2022, 49(8)
摘要
肝门部胆管癌是临床最常见的肝外恶性肿瘤，占胆管肿瘤的50%~60%。目前，根治性R0切除是早期肝门部胆管癌的首选治疗手段，但其早期病变无明显的临床症状，多数患者就诊时已处于进展期，外科切除率低，五年生存率不超过25%。对于手术不能切除的中晚期肝门胆管癌患者可在新辅助治疗降期后再行手术治疗，可延长患者生存时间。同时，其术后的复发率可达50%~70%，癌种容易侵犯微血管、淋巴血管、周围神经以及肝浸润，是胆道外科领域极具挑战性的难题之一。因此，肝门部胆管癌的早期诊断、围术期处理、术前充分精准分期评估、术中规范切除、术后辅助性治疗，对提高其根治性手术切除率和延长患者生存时间有重大的意义。
肝门部胆管癌(Hilar cholangiocarcinoma，HCCA)是发生于左右肝管起始部与胆总管之间的胆管上皮恶性肿瘤，发病率较低，约占全部恶性肿瘤的3%。目前HCCA的发病原因不是十分明确，肝吸虫寄生感染、原发性硬化性胆管炎(Primary sclerosing cholangitis，PSC)、胆总管囊肿、胆管的结石以及病毒性肝炎等是其重要的危险因素。HCCA起病较隐匿，早期无特异性临床症状，主要为进行性加重的无痛性黄疸、皮肤瘙痒、腹痛等，而此时多数HCCA患者已处于中晚期阶段，导致患者根治性切除手术治疗机会小，长期生存率较低，但根治性手术切除仍然是使患者获得长期生存的最主要策略。因此，如何早期诊断、提高手术切除率、改进治疗策略是治疗HCCA的重要挑战。
1 肝门部胆管癌的诊断
1.1 临床表现
HCCA好发人群为中老年人，90%的患者以进行性加深的黄疽为首发症状就诊，但此时已处于进展期[1]。早期可出现上腹部不适、厌食、乏力、瘙痒等非特异性症状，易被误诊为胃病或者其他消化系统疾病[2]，这就需要临床医师进一步进行实验室检查和影像学检查，早期明确诊断，为患者根治性切除提供机会。
1.2 血液检测指标
对于HCCA的诊断，无特异性的生化指标，目前的研究显示，CA19-9、癌胚抗原联合CA125可以作为术前高危预警、临床治疗效果和评判患者预后的指标[3]。最近的研究结果显示，CA19-9和癌胚抗原的水平高低与HCCA的分期呈正相关。如果患者术前肿瘤标志物血清水平显著升高，则提示其手术不能切除的概率明显增高，预后很差[4]。
1.3 影像学检查
影像学技术的发展为HCCA的诊断和肿瘤分期提供了强有力的支持。目前临床中主要的影像学检查包括超声、CT、MRI、磁共振胰胆管成像(Magnetic resonance cholangiopancreatography，MRCP)、经内镜逆行胰胆管造影术和经皮穿刺胆管造影等[5]。
超声检查作为HCCA临床诊断的首选筛查方法，其超声表现为：肝内胆管扩张并在肝门处呈截断性改变、肿瘤与扩张的胆管形成蝴蝶征；肝门部不均匀回声包块；胆囊萎缩、胆总管不扩张；周围组织浸润影使胆管壁显像不清。超声无法准确地显示肿瘤受累范围，因此，需要联合CT、MRI进一步明确[6]。CT增强扫描是术前评估HCCA的标准影像学检查方法。它不受肥胖、胃肠道气体的影响，可以准确地显示HCCA肿瘤的位置、评估肿瘤与血管的关系、胆管扩张的情况以及毗邻组织是否受侵犯和淋巴结转移情况，因此可作为术前分期评估及HCCA可切除性的重要诊断依据。MRI、MRCP是一种非侵入性、无创且无放射性的影像学检查方法。MRI结合MRCP技术对HCCA的诊断和可根治性手术切除性评判具有较高的应用价值。与CT相比较，MRCP能够更清楚显示肿瘤的部位及范围、胆道梗阻情况、淋巴结转移情况以及肿瘤对邻近组织、血管的浸润状态，因此其对于HCCA的诊断、术式选择能提供重要的策略[7]。经内镜逆行胰胆管造影术、经皮穿刺胆管造影可以清楚地显示肿瘤病变的部位、肿瘤在肝内胆管的扩张情况以及肿瘤梗阻胆管情况，但有时其无法显示肿瘤在胆管内的浸润范围，同时均为侵袭性检查，容易引起出血、胆道感染以及并发胰腺炎等一系列的并发症，因此在临床的应用已逐渐被更安全的MRCP所替代[8]。
2 围术期处理和术前评估
2.1 术前减黄
HCCA被诊断时多数处于进展期，患者伴有不同程度的黄疸，而黄疸是影响患者术中和预后的严重危险因素[9]。因此，手术前降低胆红素水平可以减少术后肝衰竭的发生和增加生存时间。目前大多数学者认为，对于有下列情况的患者，术前减黄可以从中受益：(1)高龄、胆道梗阻持续时间久合并明显营养不良的HCCA患者；(2)合并急性胆管炎或者肝功能不全的HCCA患者；(3)术前总胆红素显著升高(总胆红素>400 μmol/L)、评估后决定行大范围肝切除术(术后残余肝脏体积<30%)的HCCA患者[10]。
2.2 术前门静脉栓塞
门静脉栓塞是为了避免根治性切除术后，残余肝脏功能不足，增加肝功能衰竭等并发症的发生，影响患者的长期预后[11]。有学者认为，残余肝脏体积占整肝体积的比例小于40%(肝脏功能损害及肝硬化HCCA患者的残余肝脏体积的比例小于50%)是行门静脉栓塞的适应证，术后2周左右复查腹部CT，评估残余肝脏体积，达到指标性根治性手术切除，评估时间不宜太长，否则会延误最佳手术时机和患者的预后[12]。
2.3 影像学评估
术前影像学评估HCCA肿瘤可切除性以及切除范围应满足以下3点：(1)可以完整切除以及R0切缘；(2)足够的残余肝体积及满足重建条件的血管和胆管系统；(3)HCCA患者可以耐受手术。影像学是术前评估可切除性最常用的方法[13,14]。
术前影像学评估为HCCA的早期筛查诊断、术前分期、手术方式的选择及患者的远期预后提供极大支持，可以从影像学获取许多重要的理论支持：(1)HCCA分型，指导手术方案选择；(2)肿瘤局部侵犯情况及淋巴结转移情况，评判手术分期；(3)肿瘤横向向肝内静脉、门静脉、肝动脉侵袭的范围，纵向向胆管侵袭的范围，评估肿瘤侵犯范围与血管的关系，指导是否可以R0切除；(4)显示胆管与肝动脉、门静脉的结构关系，减少手术损伤：(5)根据计划的手术方案，评估残余肝体积或者肝功能体积，以评估HCCA是否可根治性切除及是否通过门静脉栓塞方式增加残留肝体积的术前准备[15,16,17]。
3 肝门部胆管癌的综合治疗
3.1 手术治疗
目前，国内外专家学者认为手术是治疗HCCA的主要手段，HCCA手术主要依据Bismuth-Corlette分型来决定根治性切除范围。Ⅰ型患者行胆囊及肝外胆管切除、胆管空肠Roux-en-Y吻合术；Ⅱ型患者行胆囊及肝外胆管切除合并肝尾状叶切除、胆肠吻合、区域淋巴结清扫，可提高R0手术切除率，减少术后复发，其中Ⅱ型合并血管侵犯情况，则联合半肝切除是其主要适应证，此手术方式可提高HCCA患者的生存率及R0切除率；Ⅲ型患者行联合全尾叶切除+左半肝、右半肝切除(Ⅲb和Ⅲa)+淋巴结清扫；Ⅳa型联合三叶的扩大肝切除，受侵犯的血管切断重建+淋巴结清扫；Ⅳb型行非手术治疗或者行肝脏移植术[18,19]。
3.2 肝移植
由于肿瘤侵犯左右肝管至肝内胆管而无法切除、残余肝脏体积不足、肝功能差而不能耐受手术的患者，肝移植无疑是唯一可以达到根治目的的治疗方法，但受肝源短缺、移植术后复发率及死亡率高等问题的影响，肝移植在治疗HCCA时应当慎重考虑[20]。有学者认为，肿瘤侵犯范围超过左侧门静脉矢状部和门静脉右后与右前分叉处无法行肝切除，同时无淋巴结转移和远处转移的情况，可考虑行肝移植术[21]。有研究证实，无法切除的HCCA可考虑行联合新辅助放化疗的肝移植术，可以延长患者的生存时间，改善预后[22]。
3.3 化疗
早期治疗HCCA的化疗药物主要是5-氟尿嘧啶、阿霉素等，但是肿瘤的治疗效果相对较差。目前，新的化疗药物吉西他滨联合其他化疗药物治疗晚期HCCA，能明显改善患者的生存期[23]。对于中晚期无法手术切除的HCCA患者，美国国立综合癌症网络发布的指南认为，HCCA对吉西他滨化疗药物中度敏感。以下几种情况通常可以化疗：(1)无法行手术切除时，化疗作为唯一方案；(2)肝移植治疗术前；(3)手术切除后预防切缘阳性、术前或者术中有淋巴结转移的辅助性治疗[24]。
3.4 放疗
放疗主要应用于不能切除的局部晚期HCCA的治疗，但是关于放疗的效果不是十分确切。有研究表明，手术切除术后的辅助放疗与无法手术切除时的姑息治疗相比，患者的生存率并没有改善[25]。但是近期研究表明，HCCA手术切除术后行辅助放疗可明显改善患者预后。对于不能切除的局部晚期HCCA的治疗，行胆道引流联合辅助放疗可以减轻患者临床症状，提升其生活品质，同时提高生存时间[26]。对于局部晚期的HCCA患者，R0切除术后行辅助性的放疗可以显著提高HCCA的治疗效果[27]。目前，HCCA新辅助放疗临床数据缺乏，可能需要大量的前瞻性研究来明确放疗效果。
3.5 光动力疗法
光动力疗法(Photodynamic therapy, PDT)是一种新颖的治疗方法，并被证实对多种恶性肿瘤有效。其治疗机制是从静脉注射与肿瘤细胞有亲和力的光敏剂，光敏剂可以积聚在恶性肿瘤组织中，肿瘤组织被应用特定波长的光源照射后，产生一系列光动力学反应破坏肿瘤组织，从而起到杀死肿瘤的目的[28]。目前有研究显示，PDT联合支架引流治疗HCCA时，黄疸减退速度快、术后胆管炎的发生率低。PDT联合化疗可以延长晚期胆管癌患者的生存时间[29]。在术中行辅助性PDT，可能降低肿瘤术后复发率；术后辅助性行PDT，有可能延长患者生存期[30]。PDT治疗HCCA相关的前瞻性随机对照试验较少，需要更多高质量的临床研究印证这些结论。
3.6 靶向治疗
靶向治疗的机制是对促进肿瘤细胞生长的特异性受体进行抑制的一类药物，干扰相应受体的信号通路，从而起到抗肿瘤的治疗目的。首款治疗胆管癌的靶向药物培米替尼已经在美国获批上市，它的原理是对成纤维细胞生长因子受体的抑制[31]。目前，新型程序性细胞死亡蛋白1和程序性细胞死亡配体-1的免疫治疗的研究发展迅速，具有广阔的应用前景。最近已有数据表明，在胆管癌中存在40%程序性细胞死亡蛋白1高表达及15%程序性细胞死亡配体-1表达[32]。因而，程序性细胞死亡蛋白1/程序性细胞死亡配体-1抑制剂可能成为治疗HCCA患者的免疫靶向药物。
4 小结
综上所述，HCCA是极具挑战性的胆道原发恶性肿瘤。随着诊断技术、外科技术、新辅助治疗技术的发展，HCCA的早期诊断、肿瘤的可切除性、患者术后远期生存率都不断改善，这是影像医学科、消化内镜科、血管介入科、普通外科、麻醉科和重症医学科等多个学科合作的成果，相信未来的这种多学科综合诊疗将为HCCA患者带来更大的受益。
参考文献
[1]
李光辉，要瞰宇，赵海平，等. 术前三种减黄方式对老年Ⅲ~Ⅳ型肝门部胆管癌的疗效分析[J/OL]. 中华普外科手术学杂志(电子版), 2019, 13(6): 556-559. DOI: 10.3877/cma.j.issn.1674-3946.2019.06.006.
[2]
ChenKJ, YangFC, QinYS, et al. Assessment of clinical outcomes of advanced hilar cholangiocarcinoma[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2018, 17(2): 155-162. DOI: 10.1016/j.hbpd.2018.03.003.
[3]
刘秋艳. 血清CA19-9和CEA及IBIL对胆管癌患者的诊断效果研究[J]. 医药论坛杂志，2020, 41(1): 53-56.
[4]
李靖华，张涛，杨季红，等. 术前血清CA19-9水平对肝门部胆管癌可切除性的评价[J]. 河北医药，2014, 36(17): 2617-2619. DOI: 10.3969/j.issn.1002-7386.2014.17.023.
[5]
王虬玥，国麟祺，何其勇. 肝门部胆管癌影像学诊断研究现状[J]. 实用肝脏病杂志，2021, 24(2): 301-304. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5069.2021.02.039.
[6]
单连强，石士奎，王大巍. 超声，MSCT及MRI对肝门部胆管癌的诊断价值比较[J]. 中国CT和MRI杂志，2019, 17(6): 85-88. DOI: 10.3969/j.issn.1672-5131.2019.06.026.
[7]
周群，毛谅，仇毓东，等. 不同大体分型肝门部胆管癌的CT征象与鉴别诊断[J]. 实用放射学杂志，2019, 35(5): 767-771. DOI: 10.3969/j.issn.1002-1671.2019.05.020.
[8]
MoinuddinMG. 肝门部胆管癌MRI, MRCP, PTC诊断对比分析[D]. 郑州：郑州大学，2019.
[9]
程鹏瑞，苏洋. 可切除肝门部胆管癌患者临床病理特征及预后影响因素分析[J]. 现代肿瘤医学，2019, 27(16): 2886-2890. DOI: 10.3969/j.issn.1672-4992.2019.16.021.
[10]
李澄云，牛秀峰，倪家连. 术前减黄对肝门部胆管癌手术效果的影响[J]. 肝胆胰外科杂志，2017, 29(3): 203-206. DOI: 10.11952/j.issn.1007-1954.2017.03.008.
[11]
AzoulayD, CastaingD, KrissatJ, et al. Percutaneous portal vein embolization increases the feasibility and safety of major liver resection for hepatocellular carcinoma in injured liver[J]. Ann Surg, 2000, 232(5): 665-672. DOI: 10.1097/00000658-200011000-00008.
[12]
王捷，陈茄威，郑国荣，等. 肝癌外科治疗的演变与发展[J]. 临床肝胆病杂志，2020, 36(10): 2161-2166. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2020.10.001.
[13]
陈泰安，熊永福，杨发才，等. 肝门部胆管癌外科治疗进展和争议[J/OL]. 中华肝脏外科手术学电子杂志，2021, 10(2): 133-138. DOI: 10.3877/cma.j.issn.2095-3232.2021.02.004.
[14]
黄志强. 肝门部胆管癌[J]. 中华消化外科杂志，2013, 12(3): 166-169. DOI: 10.3760/cma.j.issn.1673-9752.2013.03.002.
[15]
ChengGL, ZhiPZ, XiangLT, et al. Perineural invasion of hilar cholangiocarcinoma in Chinese population: One center′s experience[J]. World J Gastrointest Oncol, 2020, 12(4): 457-466. DOI: 10.4251/wjgo.v12.i4.457.
[16]
ChuaD, LowA, KohY, et al. A retrospective review of correlative radiological assessment and surgical exploration for hilar cholangiocarcinoma[J]. Ann Hepatobiliary Pancreat Surg, 2018, 22(3): 216-222. DOI: 10.14701/ahbps.2018.22.3.216.
[17]
TangW, QiuJG, DengX, et al. Minimally invasive versus open radical resection surgery for hilar cholangiocarcinoma: comparable outcomes associated with advantages of minimal invasiveness[J]. PLoS One, 2021, 16(3): e0248534. DOI: 10.1371/journal.pone.0248534.
[18]
李浩. 肝门部胆管癌术后并发症危险因素的分析[D]. 上海：第二军医大学，2012.
[19]
俞巍，齐中，张洪义. 肝门部胆管癌的手术方式及围术期处理[J]. 中国临床医生杂志，2020, 48(6): 637-642. DOI: 10.3969/j.issn.2095-8552.2020.06.003.
[20]
VugtsJ, GasperszMP, RoosE, et al. Correction to: eligibility for liver transplantation in patients with perihilar cholangiocarcinoma[J]. Ann Surg Oncol, 2021, 28(Suppl 3): 880. DOI: 10.1245/s10434-021-10171-2.
[21]
李相成，冯勤超. 肝门部胆管癌的进展与争议[J]. 临床肝胆病杂志，2019, 35(12): 2632-2637. DOI: 10.3969/j.issn.1001-5256.2019.12.004.
[22]
AcherAW, WeberSM, PawlikTM. Liver Transplantation for Perihilar Cholangiocarcinoma: patient selection and outcomes[J]. Expert Rev Gastroenterol Hepatol, 2021, 15(5): 555-566. DOI: 10.1080/17474124.2021.1890584.
[23]
孟三彦，丁广成，时昌立，等. 立体定向放疗联合化疗治疗局部晚期肝门胆管癌疗效观察[J]. 解放军医学院学报，2019, 40(11): 1014-1017, 1033. DOI: 10.3969/j.issn.2095-5227.2019.11.002.
[24]
刘钢山，吴硕东，范莹. 肝门部胆管癌的分类，治疗及预后因素概述[J]. 现代肿瘤医学，2020, 28(19): 3442-3446. DOI: 10.3969/j.issn.1672-4992.2020.19.036.
[25]
PittHA, NakeebA, AbramsRA, et al. Perihilar cholangiocarcinoma. Postoperative radiotherapy does not improve survival[J]. Ann Surg, 1995, 221(6): 788-797; discussion 797-798.DOI: 10.1097/00000658-199506000-00017.
[26]
金晶，翟仁友. 放射治疗在肝门部胆管癌综合治疗中的作用[J]. 介入放射学杂志，2007, 16(10): 705-709. DOI: 10.3969/j.issn.1008-794X.2007.10.016.
[27]
尹大龙，刘连新. 新辅助治疗在局部晚期肝门部胆管癌术前降期治疗中的应用价值[J]. 中华消化外科杂志，2020, 19(12): 1253-1256. DOI: 10.3760/cma.j.cn115610-20201208-00771.
[28]
施学兵，李炜，王敬晗，等. 肝门部胆管癌的光动力学治疗进展[J]. 肝胆胰外科杂志，2021, 33(6): 375-379. DOI: 10.11952/j.issn.1007-1954.2021.06.013.
[29]
LiZ, JiangX, XiaoH, et al. Long-term results of ERCP- or PTCS-directed photodynamic therapy for unresectable hilar cholangiocarcinoma[J]. Surg Endosc, 2021, 35(10): 5655-5664. DOI: 10.1007/s00464-020-08095-1.
[30]
ChenP, YangT, ShiP, et al. Benefits and safety of photodynamic therapy in patients with hilar cholangiocarcinoma: a meta-analysis[J]. Photodiagnosis Photodyn Ther, 2022, 37: 102712. DOI: 10.1016/j.pdpdt.2022.102712.
[31]
包巴图，夏医君. 肝门部胆管癌的诊治及展望[J]. 世界最新医学信息文摘，2020, 20(87): 81-83. DOI: 10.3969/j.issn.1671-3141.2020.87.027.
[32]
XieQ, WangL, ZhengS. Prognostic and clinicopathological significance of pd-l1 in patients with cholangiocarcinoma: a meta-analysis[J]. Dis Markers, 2020, 2020: 1817931. DOI: 10.1155/2020/1817931.
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