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編者按：非嗜肝病毒也是導緻病毒性肝炎的重要病原，随着檢測手段的進步，臨床上非嗜肝病毒感染導緻的肝炎病例逐漸增多。這些病毒感染可單獨表現為肝炎，也可與其他器官病變并存。盡管大部分感染僅導緻輕微肝損傷，但部分病毒如HHV-6、柯薩奇病毒和腺病毒，在免疫功能受損的患者中易引發急性肝衰竭，需高度警惕。在近日召開的2024年第一屆金陵肝病會議上，北京大學第一醫院徐京杭教授做了關于“發熱合并肝損害”的主題報告，從病原學特征、臨床表現與診斷等方面，對非嗜肝病毒性肝炎進行了系統介紹，并分享了相關臨床病例。
病原學特征
不同年齡段兒童急性肝衰竭病因分布存在差異[1]。在北美地區，針對4-17歲的兒童急性肝衰竭的531例病例分析中，原因不明的病例最多，達218例，占比高達41%。藥物性肝損傷，特别是對乙酰氨基酚（APAP）過量導緻的肝損傷，共有110例，占比21%。自身免疫性肝病也是兒童急性肝衰竭的一個不可忽視的原因，占9%，共有48例。此外，遺傳性疾病如Wilson病也占有一定比例，為7%，涉及36例病例。除APAP外，其他藥物導緻的肝損傷占5%，共有27例。病毒性肝炎雖然占比較低，但也有27例，其中包括A肝、B肝、C肝、戊肝等多種類型，以及由EB病毒、腺病毒等引起的肝炎。休克和缺血性損傷占3%，共有17例。其他較少見的病因還包括HLH、Budd-Chiari綜合征、蘑菇中毒、白血病等。
成人急性肝衰竭的非嗜肝病毒病因多樣，包括EB病毒（EBV）、巨細胞病毒(CMV)、單純疱疹病毒(HSV)、水痘-帶狀疱疹病毒(VZV)、人疱疹病毒6型(HHV-6)、腺病毒(HAdV)、柯薩奇病毒、埃可病毒、輪狀病毒、麻疹病毒、風疹病毒、腮腺炎病毒、副流感病毒、呼吸道合胞病毒以及細小病毒B19等[2]。
臨床表現
流感相關肝損傷
流感重症病例可能引發多種并發症，其中包括病毒性肺炎、繼發細菌性肺炎、急性呼吸窘迫綜合征、休克、彌漫性血管内凝血，以及心血管和神經系統等肺外表現[3]。雖然流感導緻的肝衰竭較為罕見，在嚴重甲型流感H1N1感染時，肝受累的比例低于3%；這種情況多發生于免疫功能不全的患者，如兒童、老人、妊娠婦女以及有基礎疾病的人群[4-5]。
EBV感染相關肝損傷
EBV與多種疾病相關，包括惡性良性腫瘤性疾病如鼻咽癌、淋巴瘤、Burkitt淋巴瘤，以及非惡性良性腫瘤性疾病如傳染性單核細胞增多症、噬血細胞綜合征、慢性活動性EBV感染等。
EBV肝炎并不常見[6]。EBV感染與肝損傷之間的關系密切，并表現出多種形式。其中，急性自限性肝炎是最常見的表現形式，其發生與年齡、EBV DNA載量以及臨床類型有關。此外，EBV感染也可能導緻淤膽型肝炎和肝衰竭，以及可能與慢性肝炎、肝硬化、自身免疫性肝病有關。
在EBV-IM（傳染性單核細胞增多症）相關急性自限性肝炎中，肝損傷雖然常見，但多數為輕微，且預後良好。然而，轉氨酶可能會輕中度升高，部分患者也可能伴有膽管酶升高。這種肝損傷通常在病程的第2-3周出現，持續時間不超過3個月。盡管如此，仍有少部分患者因肝衰竭而死亡或需要進行肝移植，尤其是年齡較大的患者，其肝損傷可能更為嚴重。
對于中老年人群，其EBV感染導緻的IM肝損傷可能更為嚴重，但淋巴結腫大和典型的IM三聯征（發熱、咽峽炎和淋巴結腫大）的發生率卻相對較低[6-9]，這使得早期确診變得困難。值得注意的是，雖然中老年IM患者中肝損傷的比例并不高[6,10-11]，但在人口老齡化的背景下，這部分人群的肝損害仍不容忽視。
過去，EBV肝炎通常被認為是IM的并發症，但現在的研究表明，在中老年人群中，不少患者可能以EBV肝炎為主要表現而無典型IM症狀。這提示我們，IM三聯征或EBV肝炎可能是不同人群在原發感染EBV後的不同臨床表現。
在EBV導緻的急性肝衰竭方面，據美國1998年至2012年的資料顯示，在1887例成年人急性肝衰竭中，僅有4例（0.21%）是由EBV引起的[12]。這些患者多存在免疫功能不全，但也有免疫功能正常的情況[13-14]。患者以青少年居多，且過去該病的病死率較高，達到87%（14/16），但通過肝移植手術，部分患者得以存活。
徐京杭教授等曾在中華肝髒病雜志撰文《青少年和成人EB病毒感染相關肝損傷的臨床特征》[15]，對相關内容進行系統介紹。
CMV感染相關肝損傷
于岩岩教授團隊開展的回顧性研究[16]發現，在免疫功能正常的個體中，CMV感染常表現出類似于IM的症狀，但相較于EBV感染，其咽峽炎較輕，頸部淋巴結腫大也較少見。此外，CMV感染還常導緻肝功能生化名額的異常。而在免疫功能不全的患者中，CMV感染則更可能導緻多髒器的受累，包括眼、胃腸、腦、脊髓等器官，病情往往更為複雜和嚴重。
HSV相關肝損傷
HSV-1和HSV-2均可引發肝炎，這種情況在免疫功能正常的人群中較為罕見，通常發生在HSV初次感染時。然而，對于免疫功能不全的人群，如新生兒、長期使用糖皮質激素的患者、HIV感染者、惡性良性腫瘤患者、血液病患者以及妊娠女性，HSV肝炎的風險顯著增加[2]。約30%的HSV肝炎患者會伴随典型的口腔和/或生殖器病變，但臨床表現往往缺乏特異性，使得早期診斷變得困難。值得注意的是，HSV肝炎是肝髒移植後早期死亡的重要原因之一，且常常伴有肺部和胃腸道的受累，這使得病情更加複雜和嚴重[2]。
VZV感染相關肝損傷
免疫功能低下的人群更容易發生帶狀疱疹以及嚴重的VZV相關并發症。這些并發症可能表現為皮膚播散，即遠離帶狀疱疹累及的皮區出現廣泛分布的多發性水疱性皮損，以及内髒受累，如肺炎、肝炎和腦炎等[17]。
值得注意的是，部分接受造血細胞移植（HCT）或器官移植的患者，可能會出現内髒VZV再激活的情況。這種再激活可能無前驅皮疹表現，而直接以肝炎或肺炎的形式出現。在某些情況下，患者可能以急性劇烈腹痛為初始表現，腹痛後長達10-14日才出現帶狀疱疹的典型皮損[17]。
HAdV肝炎
HAdV感染相關肝炎主要發生在免疫功能低下的人群中，如器官移植或造血幹細胞移植後的患兒，臨床症狀無特異性，發熱是最常見的症狀，其他表現包括乏力、發熱、腹痛、腹瀉及黃疸。不同人群和不同亞型感染的臨床表現總結如下[18]（表1）。
表1. HAdV病的臨床表現
臨床診斷
診斷非嗜肝病毒感染時，臨床表現是重要參考，患者可能表現出全身發炎反應如發熱和淋巴結腫大，肝損傷症狀明顯，同時還可能伴随其他部位損傷，如皮疹、眼部症狀、呼吸道和胃腸道不适，以及神經系統異常。
實驗室檢查方面，非嗜肝病毒血清IgM抗體、病毒特異性抗原、PCR擴增病毒核酸以及組織活檢中的核内包涵體和免疫細胞化學染色等方法均有助于确診，而分離病毒雖為金标準，但臨床上因操作複雜較少采用。
小結
非嗜肝病毒導緻的肝損傷多數表現為急性、自限性特征，但亦有可能發展為肝衰竭，尤其是在免疫功能受損的患者中。是以，對于此類患者應予以重點關注，及時診斷與治療。在某些情況下，抗病毒治療可能作為有效的治療手段之一。
參考文獻：（上下滑動檢視更多）
1. UpToDate臨床顧問：兒童急性肝衰竭的病因和評估
2. UpToDate臨床顧問：成人急性肝衰竭的病因、臨床表現和診斷
3. 中國流感疫苗預防接種技術指南 (2021-2022)
4. Ann Hepatol. 2010;9(1):107–111.
5. Jpn J Infect Dis. 2019 Sep 19;72(5):347-349.
6. Aliment Pharmacol Ther, 2012, 36 (1): 16-21.
7. Am J Med, 1976, 61 (3): 333-339.
8. Am J Med Sci, 1988, 295 (2): 122-124. .
9. Rev Infect Dis, 1989, 11 (1): 64-73.
10. GP, 1969, 40 (5): 127-134.
11. Lancet, 1984, 1 (8373): 396-397.
12. Dig Dis Sci, 2014, 59 (7): 1630-1637.
13. Liver Transpl Surg. 1998;4(6):469-476.
14. Gastroenterology Res. 2016;9(4-5):74-78.
15. 中華肝髒病雜志2021年10月第29卷第10期
16. 中華臨床感染病雜志，2016,9(5):453-455.
17. UpToDate臨床顧問：帶狀疱疹的流行病學、臨床表現和診斷
18. UpToDate臨床顧問：腺病毒感染的發病機制、流行病學和臨床表現
來源：《國際肝病》編輯部