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多項重大研究成果超越美日,改寫國際權威指南!“中國沈”奮鬥在國際肝膽醫學前沿

作者:勞動報
摘要:沈鋒還受聘擔任《黃家驷外科學》第9版主編,成為大陸外科領域最為權威、最有影響力的科學經典著作的三名主編之一。
多項重大研究成果超越美日,改寫國際權威指南!“中國沈”奮鬥在國際肝膽醫學前沿

在國際肝膽外科領域,“中國沈”這個名字足夠閃亮:

作為探索者,他創立肝内膽管癌精确治療理論和技術體系,引領國際國内診治水準進一步提升。作為拓荒者,他率先提出基于生物學特性選擇治療并突破關鍵技術,開辟肝癌精确治療新途徑。作為先行者,他建立肝膽惡性良性腫瘤複發全鍊條精确治療決策體系,為複發防治提供“中國方案”。海軍軍醫大學第三附屬醫院沈鋒,被國際同行親切地稱為“中國沈”。

5項科學研究成果改寫國際權威指南

創新為民,是沈鋒醫學科研人生的真實寫照。39年來,他緻力于大陸重大惡性疾病——肝膽惡性良性腫瘤的治療決策體系等研究,始終奮鬥在世界肝膽領域的最前沿,他想用自己的科研成果和創新發明,去造福病人、改善他們的生活。

“作為一個醫者的過程正是一個苦行僧的過程,在成為一個醫治者之前,第一個需要被醫治的,應該是我們自己。在一切的給予之前,讓我們先成為一個‘擁有’的人。”這段話,是沈鋒創新為民的初心。

肝内膽管癌是國際公認的難治性疾病,療效極差,發病率上升。缺乏個體化分期,嚴重制約肝内膽管癌的精确治療決策,國際上競相加以研究。

2008年,沈鋒通過長達10年的大樣本隊列研究,甄别出7個與肝内膽管癌生物學特性和預後顯著相關的臨床病理因素,建構為可預測個體預後的列線圖,形成肝内膽管癌的個體化分期,比西方提出的個體化分期早11個月,臨床應用證明新分期精确指導臨床治療決策,使術後5年生存率提高15.1%。

美國肝膽胰協會主席Jarnagin在著名的紀念斯隆凱特琳癌症中心的病人中驗證了這個新分期,報道其“準确性最佳,良好适用于西方病人”。約翰霍普金斯大學等歐美為主的12個中心進行了驗證,報道其為“唯一清晰區分預後的分期标準”。由本國多學科頂尖專家組成的日本肝癌研究組評價其“精确設計,優于日本分期”。這一分期使國際經典的“惡性良性腫瘤-淋巴結-轉移”分期作出重大修改,推廣應用于52種其他疾病的研究,被國際上譽為“中國列線圖”。

“我們的研究是在恩師吳孟超院士的諄諄教誨和大力支援下一點一點發展起來的。”沈鋒說,吳老言傳身教,為推動大陸肝膽外科臨床研究嘔心瀝血。

在沈鋒的帶領下,他的團隊在患者治療、随訪、臨床研究分析等方面做了大量紮實而艱辛的工作。沈鋒繼承和發揚了吳孟超院士的“勇闖禁區、勇攀高峰、永不滿足、永遠争先”的“四勇(永)精神”,率領他的團隊不舍晝夜地向國際肝膽領域的前沿挺進。在分期研究的基礎上,沈鋒團隊施行國際最大量肝内膽管癌手術(4100餘例),進一步發現肝内膽管癌的病因群組織學分型亦具有重要的個體化治療指導價值,首創“基于分期選擇手術方式、針對病因确定切除範圍、根據分型指導輔助治療”的精确決策理論,并填補了肝内膽管癌篩查、巨大、多發、侵犯大血管等複雜惡性良性腫瘤切除、影像組學淋巴結轉移檢測、晚期肝内膽管癌靶向治療等技術空白,解決了肝内膽管癌從發現到治療的核心難題,建構了肝内膽管癌個體化外科診治體系。

多項重大研究成果超越美日,改寫國際權威指南!“中國沈”奮鬥在國際肝膽醫學前沿

沈鋒帶領團隊做了大量紮實艱辛的研究工作。海軍軍醫大學附屬三院供圖

在機制上,他揭示了Hippo和Wnt通路共同激活導緻肝内膽管癌侵襲轉移,為進一步研發抑制侵襲轉移的幹預措施提供重要基礎。國際肝病領域著名學術雜志《肝病學雜志》(J Hepatol)評價其研究為“完美的案例”。鑒于他的重要學術貢獻,著名學術期刊《柳葉刀惡性良性腫瘤學》邀請他評審全球首款膽管癌特異性靶向藥物的臨床試驗結果,并發表該領域進展述評。

沈鋒團隊的研究成果,使肝内膽管癌患者術後5年生存率從20.5%提高到35.2%,被國内外大量文獻和雜志引用為該病的最佳療效,形成首個《肝内膽管癌外科治療中國專家共識》,18項科學研究成果納入國際診治指南并廣泛應用,其中5項改寫了歐洲肝髒研究學會(EASL)等國際權威指南或填補空白,對确立中國在肝内膽管癌診治方面的國際領先地位作出了開拓性貢獻。

突破關鍵技術開辟肝癌精确治療新途徑

2020年11月3日,沈鋒獲得何梁何利基金科學與技術進步獎,也是那一屆上海醫藥領域唯一獲獎者。

沈鋒說,盡管肝癌治療方法增多,技術進步,但總體療效并未随之明顯提高,是以他将更準确、個體化地選擇治療作為研究方向,實作既提高療效,又降低病人的治療創傷和醫療成本。他發現肝癌通過CD133 + CD44 +細胞比例增高、谷胺酰β羟化酶激活等機制形成微血管侵犯,展現侵襲性生物學特性,進一步發現清除微血管侵犯能力強的治療根治性好,但創傷大,清除能力稍弱的治療,對微血管侵犯陰性者也能取得良好效果,遂獨創性地提出基于微血管侵犯選擇治療。

為克服微血管侵犯隻能在術後病理診斷,術前無法預知的困難,他建立術前微血管侵犯個體化預測模型,并根據預測的微血管侵犯風險準确選擇切除、消融或肝移植等治療,使患者5年生存率提高14%,并發症減少15%,醫療費用降低73%,首創基于“微血管侵犯預測”的早期肝癌治療決策體系,累計使1.4萬例患者直接獲益。

針對大陸中晚期肝癌患者群體龐大的國情,為準确選擇外科治療,切實惠及廣大患者,他探索發現反映多發性肝癌生物學特性(個體之間不同的惡性良性腫瘤起源)的影像學特征,以此建立個體化生存預測的中晚期肝癌外科決策模式,精确選擇手術患者,使5年生存率達到 46.5%,顯著優于國際上根據惡性良性腫瘤體積、數目等傳統方法選擇患者的療效。他将這種“找特征-模組化型-選患者”的決策模式,拓展至巨大惡性良性腫瘤等 7種不同病情患者,并建立雙血管栓塞降期切除、惡性良性腫瘤破裂分階段救治、術中出血控制等新技術,形成中晚期肝癌外科精确決策體系,應用于2.7萬名患者。研究結果改寫了肝癌TNM分期指南,7項成果納入國家衛健委指南。

在多年的臨床服務過程中,沈鋒常常遇到患者或其家屬問他:“手術需要多少錢?”“藥多少錢?”遇此場景,沈鋒總是不厭其煩、一遍又一遍地耐心解釋,用通俗易懂的語言告訴他們為什麼需要手術、為什麼需要藥物治療,并幫助他們詳細計算手術及後續治療所需要的費用,以及估算用藥怎樣組合,花費才能最低。沈鋒說:“除了同情,我們研究治療決策,初心也是想減少患者的負擔”。

為肝膽惡性良性腫瘤複發防治提供“中國方案”

肝膽惡性良性腫瘤複發防治是國際重大疑難問題,肝癌切除後5年複發率超過70%,肝内膽管癌更是超過80%。

為了攻克這個醫學堡壘,沈鋒率領其團隊成員,又一次向肝膽醫學前沿高峰發起沖擊。在沈鋒看來:“我們是一個很小的團隊,包括研究所學生也就十幾個人,但大家都十分團結和努力。無論是出門診、做手術,還是做醫學科研,我們團隊成員的初衷都是讓病人獲益。正因如此,團隊所有的研究都是來源于臨床,所有的成果都要服務于病人。”

“醫療決策的重要性并不僅僅展現在癌症治療開始前,而是貫穿于治療的全過程,包括手術後預防複發、複發後的繼續治療等,每一個關鍵的節點都是一個新的開始,都需要決策”。沈鋒坦言,“隻有将個體化決策應用到全病程,才能最大限度地提高病人的生存率。”

肝膽惡性良性腫瘤複發防治必須個體化已成為學界共識,但缺乏有效方案。沈鋒根據術後早期複發(與惡性良性腫瘤侵襲性相關)和遠期複發(與發炎相關)的不同發生機制,針對常見複發模式,分别甄别複發高危病理因素和生物标志物,建立了8種個體化風險預測模型,基此實作對複發高危對象的精确預防。在此基礎上,他創立靶向CD147的放射免疫治療、針對窄切緣的放射治療等10種抗複發新技術,形成精确抗複發系統性政策和技術,使肝癌5年複發率從76.7%降至57.9%,肝内膽管癌 5年複發率從86.5%降至70.5%。他牽頭制訂首個《肝癌複發防治中國專家共識》,研究結果被《柳葉刀.胃腸病學》評價為靶向治療的重要和獨特研究,被評為建國50年來大陸外科領域的重大成就之一。

多項重大研究成果超越美日,改寫國際權威指南!“中國沈”奮鬥在國際肝膽醫學前沿

沈鋒為病人手術。海軍軍醫大學附屬三院供圖

“無論是初次發生的,還是複發的肝癌,早期發現早期診斷仍然是提高療效,延長病人生存的關鍵”。沈鋒帶領團隊建立了B肝相關性肝癌ASAP模型,用于個體化評估慢性B肝患者罹患肝癌的風險。這一模型比國際指南推薦的GALAD方法準确性更高,檢測費用降低一半,該成果2019年釋出後,已在國内數十家三甲醫院免費應用于30餘萬例患者。

十年磨一劍。沈鋒牽頭承擔“十一五”至“十三五”國家科技重大專項課題“肝癌個體化治療”;研究成果納入42個國際診治指南;以第一完成人獲國家科技進步二等獎1項,軍隊醫療成果獎一等獎1項和上海市科技進步一等獎2項;先後擔任國際肝膽胰協會理事(國際共7位)、亞太肝髒外科發展委員會副主席、亞太肝膽胰協會秘書長、中國臨床惡性良性腫瘤學會肝癌專委會主委;先後榮獲軍隊科技領軍人才、上海市領軍人才和上海市十大科技精英。

頭圖為沈鋒教授在學術大會上介紹肝癌研究新進展。海軍軍醫大學附屬三院供圖(本文攝影均為曹希)

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