國産司美格魯肽距離上市隻差“臨門一腳”？但商業化還面臨這些難題

作為糖尿病和肥胖症的重要治療藥物，司美格魯肽生物類似藥的臨床研發競速在加快。

15日，華潤雙鶴公告稱，近日，公司收到國家藥監局簽發的司美格魯肽注射液《藥物臨床試驗準許通知書》，司美格魯肽注射液适用于成人2型糖尿病患者的血糖控制。

在後來者不斷湧入的同時，率先開展仿制研發的國内藥企已拉開商業化比拼的帷幕。國家藥品監督管理局藥品審評中心（CDE）官網資訊顯示，4月3日，九源基因遞交的司美格魯肽注射液"吉優泰"上市申請獲得受理，這也是國内第一款申報上市的司美格魯肽生物類似藥。

最新資料顯示，截至4月15日，共14家企業獲得國家藥監局臨床試驗準許，将司美格魯肽注射液用于2型糖尿病相關适應症；該注射劑在體重管理适應症在國内尚未有進口及國産産品上市，但已有石藥集團、麗珠集團、聯邦制藥、九源基因和翰宇藥業等開啟司美格魯肽減重适應證的臨床探索。

CIC灼識咨詢董事總經理劉立鶴預測稱，随着司美格魯肽等更多GLP-1創新藥以及生物類似藥上市，預計2030年大陸GLP-1的市場規模将超600億元。

繼PD-1抑制劑之後，國内生物藥市場又将掀起新一輪"内卷"？

研發紮堆，上市期待定

除了九源基因，還有數家國内藥企研發的司美格魯肽類似藥進入臨床三期，距離上市隻差"臨門一腳"。

司美格魯肽是一款由丹麥諾和諾德公司開發的用于一種長效3 人胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑。作為一款最初用于糖尿病患者血糖控制的"老藥"，它在2021年進入中國市場。同年，司美格魯肽注射液在美國獲批體重管理适應症，這讓業界看到了更大的市場空間。

根據中國醫藥工業資訊中心4月釋出的《中國仿制藥發展報告2023》，2023年，CDE受理的生物類似藥創近4年新高，達69件，其中司美格魯肽的申請數達21件，涉及7家公司。截至當年底，處于臨床階段的司美格魯肽類似藥在研企業數達到10家。

生物類似藥是指在品質、安全性和有效性方面與已獲準注冊的參照藥具有相似性的治療用生物制品。理論上，生物類似藥具有明顯的價格優勢和與原研藥相當的療效。

但受制于專利壁壘，司美格魯肽類似藥的商業化程序存在較大的不确定性。

司美格魯肽原研藥的核心化合物專利在中國于2026年3月19日到期，此外諾和諾德還就相關制劑先後申請了多項外圍專利，多項外圍專利也未到期。

對于仿制藥企而言，如果被仿制的相關專利已被納入中國上市藥品專利資訊登記平台，按照藥品專利糾紛早期解決機制實施辦法，有兩種解決路徑：

其一，仿制藥申請人承諾在相應專利權有效期屆滿之前所申請的仿制藥暫不上市；其二，中國上市藥品專利資訊登記平台收錄的被仿制藥相關專利權應當被宣告無效，或者其仿制藥未落入相關專利權保護範圍。

"大陸對首個挑戰專利成功并首個獲批上市的仿制藥，給予1年的市場獨占期，市場獨占期限内不再準許同品種仿制藥上市。但直到今年才有一款仿制藥以‘首仿獲批+首個挑戰專利成功’獲得市場獨占期。"一名醫藥知識産權糾紛律師對第一财經表示。

北京大成律師事務所合夥人陳福進一步對記者介紹說，藥品專利連結制度旨在"激勵新藥研發"和"促進仿制藥及時上市"，平衡原研藥企業和仿制藥企業之間的利益。如果仿制藥企在原研藥專利保護期内進行商業化推廣，涉嫌專利侵權。

陳福表示，由于生物藥研發的複雜性，原研藥企為更好保護自身利益，往往會在研發過程中進行專利布局，除了申請核心專利外，還會申請多項外圍專利，延長創新藥的保護期限。由于藥品上市審批周期較長，為補償新藥上市審評審批占用的時間，可以給予專利權期限補償（一般不超過五年）。換言之，即使原研藥核心專利到期，也不意味着仿制藥企一定能啟動商業化。

以九源基因為例，其在研産品有望成為中國首款獲批上市的司美格魯肽類似藥。2015年，九源基因對諾和諾德相關原研藥的制劑專利（CN200480034152.8）提出"專利無效"請求，獲得國家知識産權局專利複審委員會支援。随後諾沃挪第克公司（即諾和諾德）對國知局專利複審委員會提出行政起訴。2021年公開的二審判決書顯示，北京進階人民法院維持原審判決，對諾和諾德的起訴不予支援。

但對于司美格魯肽的核心化合物專利，九源基因并沒有發起專利挑戰。今年1月，九源基因向港交所送出了IPO申請，其招募書稱，"除非有管轄權的法院最終裁定該專利無效，否則我們将無法在該專利到期之前将JY29-2（吉優泰）商業化。"

而另一家國内藥企中美華東就司美格魯肽的核心化合物專利向諾和諾德發起專利挑戰，該争端問題尚未有定論。"目前，司美格魯肽的國内市場已經打開，尤其原研藥的減重相關适應證獲批在即，諾和諾德在未來兩年國内專利期内的利潤空間還是非常可觀的。是以，盡管原研藥核心化合物的專利已經臨期，但他們（諾和諾德）是不會放棄起訴的，目前最高法正在受理此案。"一名接近該起案件的業界人士對記者透露。

此外，随着多款國産GLP-1藥物也在同步開展海外臨床，陳福還提示說，美國等海外市場對原研藥的保護制度較多（例如藥品試驗資料保護制度），專利保護力度大，其在海外上市時間可能還會拉長。

GLP-1靶點"内卷化"更甚PD-1?

相關資料顯示，全球在研的GLP-1藥物有100多款，其中近一半來自國内藥企。有受訪業界人士提出擔憂：在資本助推下，GLP-1市場是否會再現以PD-1為代表的惡性良性腫瘤藥靶點紮堆、同質化創新的問題？

與泛癌種治療藥物PD-1類似的是，GLP-1在多個疾病市場表現出不錯的治療前景，已獲批和潛在适應證覆寫患者人數多。

目前該靶點藥物全球已獲批适應證為針對糖尿病和肥胖的治療。在糖尿病治療方面，據相關大型流行病學調查資料，近30年來大陸糖尿病患病率從0.67%增長至11.2％；在減重治療方面，有研究顯示，中國的肥胖患者數量預計在2030年将達到全球的26.8%。

除了針對糖尿病和肥胖治療，GLP-1藥物在心血管風險、糖尿病腎病、阿爾茨海默病、非酒精性脂肪性肝炎、外周動脈疾病等多種疾病領域也顯示出适應證拓展的潛力。

根據nature預測，2024年，諾和諾德與GLP-1相關的三款藥品（降糖針劑Ozempic，降糖片劑Rybelsus和減肥針劑Wegovy）合計銷售額預計超過280億美元，将替代K藥（Keytruda，帕博利珠單抗）成為新一代"藥王"。

龐大的存量和增量市場，讓更多國内藥企動了"分一杯羹"的念頭。但與尚未納入醫保、單價萬元的K藥相比，司美格魯肽針對糖尿病相關适應證已進入基本醫保。根據國家醫保局16日消息，2023年版國家醫保藥品目錄收載3088種藥品，涵蓋了全國公立醫院90%以上的用藥份額，其中屬于胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）受體激動劑的降糖藥就有7種，包括司美格魯肽注射劑。

與此同時，在減重的自費市場，國内生物類似藥也即将與原研藥同台競技。諾和諾德在今年早些時候官宣，其明星減肥藥 Wegovy 預計今年獲批在中國上市銷售，但數量有限，最初将主要針對自費患者群體。

劉立鶴認為，作為目前的熱點方向，GLP-1藥物已然受到來自國内外生物制藥企業的重點關注和投入，最終的結果可能将從"創新戰"變成"成本戰"。

"作為降糖和減重藥物，GLP-1藥物具有明确的量化名額，是以最終可能會出現療效、成本效益、依從性等方面最具優勢的幾家企業脫穎而出，成為市場的主導者。但對大多數企業來說，這種内卷競争可能帶來一定的壓力，甚至有可能經曆生存考驗。"劉立鶴說。

國家藥監局官網近日釋出《司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理适應症臨床試驗設計指導原則（征求意見稿）》，拟要求相關生物類似藥臨床安全有效性比對試驗需選擇不合并2型糖尿病的中國肥胖人群，與原研藥進行一項臨床等效比對研究。

記者注意到，該征求意見稿在2023年11月就起草并形成初稿。CDE方面在起草說明中稱，已注意到"司美格魯肽注射液生物類似藥體重管理适應症是目前研發熱點"。

(本文來自第一财經)