本文作者：福建醫科大學 YANG
本文稽核專家：江蘇大學附屬醫院 李晶教授
引言
肌肉骨骼疾病是全世界最常見的緻殘原因之一，包括肌肉、骨骼、神經、韌帶、肌腱等的損傷。近日，一篇發表于國際期刊《Stem Cell Reviews and Reports》的綜述論證了間充質幹細胞及其外泌體對于多種肌肉骨骼疾病的潛在治療價值，包括骨折，骨折疏松，肌肉骨骼軟組織損傷等。本文為大家盤點間充質幹細胞在這些肌肉骨骼疾病中的治療機制與文獻案例，幫助大家了解間充質幹細胞在這一領域的發展現狀。
肌肉骨骼疾病是全世界最常見的緻殘原因之一，包括肌肉、骨骼、神經、韌帶、肌腱等的損傷。一般來說，這些組織的損傷是由于其受傷或退化造成的。這些疾病的患病率随着年齡的增長而增加。目前，對于肌肉骨骼疾病的治療手段包括藥物治療，手術治療等。然而，這些治療手段存在諸多弊端，如創傷大，療效有限。是以，尋找治療肌肉骨骼疾病的新療法成為國内外學者的研究焦點。
近日，一篇發表于國際期刊《Stem Cell Reviews and Reports》的綜述[1]論證了間充質幹細胞（MSCs）及其外泌體（MSC-EVs）對于多種肌肉骨骼疾病的潛在治療價值，包括骨折，骨折疏松，肌肉骨骼軟組織損傷等。
間充質幹細胞及外泌體功能簡介
間充質幹細胞（MSCs）是一類具有多向分化潛能的細胞，已被證明可以分化為脂肪細胞、成骨細胞、軟骨細胞、肌腱細胞、骨骼肌細胞、心肌細胞、平滑肌細胞，甚至神經元。MSCs可定向募集到受損組織、增加血管生成、預防纖維化、神經保護作用、抑制免疫系統和抑制造血幹細胞凋亡。
此外，外泌體（MSC-EVs）比MSCs體積更小，膜中的蛋白質也更少。是以，與細胞療法相比，它們更容易分離和儲存，并且具有更低的免疫原性。目前，MSCs及其EVs已被廣泛用于各種疾病的治療，這其中便包括肌肉骨骼疾病[1]。
圖檔來自文獻[1]
MSCs治療骨折/骨再生
01.機制：骨折愈合/骨再生是一個複雜的過程，研究表明[2]，MSCs可以多種方式增加骨骼的再生：
1) 減少發炎和免疫調節特性，可增加巨噬細胞向 M2表型的分化和減少促炎細胞因子的産生。
2) 通過特定趨化因子受體遷移到骨損傷部位。
3) 刺激損傷細胞的成骨細胞分化。
4) 增加血管生成。
5) 建立再生微環境。
此外，MSCs可被用來傳遞基因以促進骨再生，可使用病毒載體（例如腺病毒）或非病毒載體（例如脂質體）将標明的可促進骨再生基因轉移到MSCs[3]。
圖檔來自文獻[1]
02.臨床應用案例：一項研究[4]納入28名長骨骨折後延遲愈合/不愈合的患者，利用自體骨髓來源的間充質幹細胞與生物陶瓷植入物相結合用于治療。通過影像學随訪評估表明，3 個月時骨折處骨形成為 25.0%（7/28 例），6 個月時為 67.8%（19/28 例），12 個月時為 92.8%（26/28 例）。
圖檔來自文獻[4]
該研究證明，MSCs與生物材料相結合，可有效促進骨折愈合和骨再生。
MSCs治療關節/軟骨損傷
01.機制：骨關節炎常被稱為“緻殘性關節炎”，是常見的老年人退行性疾病，可導緻嚴重的關節及軟骨損傷，研究發現[5]，MSCs治療骨關節炎的可能機制如下：
- 分泌大量的媒體以防止軟骨退化并刺激其修複；
2. 減少軟骨細胞産生促炎細胞因子，進而阻止其發炎活動；将M1表型(炎性)的巨噬細胞轉化為M2表型(非炎性)，進而有助于減輕局部發炎。
3. 顯著降低了與骨關節炎相關的纖維化和肥大标記物，如I、III、VI膠原纖維等。
4. 減慢軟骨細胞的衰老。
圖檔來自文獻[5]
02.臨床應用案例：國外完成的一項I期臨床試驗[6]對13名膝關節骨性關節炎Ⅱ、Ⅲ期患者關節腔内間隔1個月注射兩劑間充質幹細胞，對每個患者進行至少24個月的随訪。結果顯示關節腔内注射間充質幹細胞治療膝關節骨關節病是安全的，顯著改善了Koos評分和增加了膝關節軟骨厚度。
圖檔來自文獻[6]
MSCs治療肌腱損傷
01.機制：肌腱損傷發生在運動員和體育活動中，并導緻劇烈疼痛。多項研究證明[1]，MSCs可通過多種機制促進肌腱損傷後的修複，在這其中，MSC-EVs發揮了重要作用。
MSC-EVs通過增加抗炎巨噬細胞向肌腱再生部位的遷移來預防發炎。
MSC-EVs可以影響巨噬細胞并将其轉化為M2表型以參與肌腱抗炎和再生反應。
MSC-EVs可促進I 型膠原蛋白和III 型膠原蛋白的産生，以再生受傷肌腱中的細胞外基質。
圖檔來自文獻[1]
02. 臨床應用案例：一項研究[7]利用自體幹細胞對 14 名肩肌完全撕裂患者進行治療，首選通過小切口經骨縫合固定，随後将 細胞注射到受損肌腱中。結果表明，幹細胞注射可幫助患者受損肌腱更好的愈合，減少疼痛和發炎，增加膠原蛋白的産生，改善肌腱強度和靈活性。
MSC-EVs治療多種肌肉骨骼疾病，同樣有潛力
間充質幹細胞衍生外泌體（MSC-EVs）目前已經成為繼間充質幹細胞（MSCs）後的又一大治療手段，研究發現既往MSCs大部分治療機制的發揮都應歸功于MSC-EVs。
此外，外泌體可人為修飾/加工，例如将各種藥物加載到外泌體中以提高療效等。是以，未來的研究重點可能在于将MSC-EVs聯合各種其他治療手段以提高治療肌肉骨骼疾病的療效。
小結
近年來，針對肌肉骨骼疾病的幹細胞療法的飛速發展，為各種難以或緩慢愈合的肌肉骨骼受損組織的再生提供了機會。到目前為止，已經完成的臨床試驗的結果表明間充質幹細胞治療肌肉骨骼疾病是安全有效的。是以，未來的研究重點在于進行更大規模的臨床試驗以驗證其安全性及有效性，進而推動臨床應用轉化。同時，幹細胞外泌體的應用也存在巨大潛力，未來需要更進一步的驗證。相信未來随着研究的進一步進展，定能推動其臨床轉化，造福更多肌肉骨骼疾病患者。
參考文獻：
[1] Malekpour K, Hazrati A, Zahar M, Markov A, Zekiy AO, Navashenaq JG, Roshangar L, Ahmadi M. The Potential Use of Mesenchymal Stem Cells and Their Derived Exosomes for Orthopedic Diseases Treatment. Stem Cell Rev Rep. 2022 Mar;18(3):933-951. doi: 10.1007/s12015-021-10185-z. Epub 2021 Jun 24. PMID: 34169411; PMCID: PMC8224994.
[2] Oryan A, Kamali A, Moshiri A, Baghaban Eslaminejad M. Role of Mesenchymal Stem Cells in Bone Regenerative Medicine: What Is the Evidence? Cells Tissues Organs. 2017;204(2):59-83. doi: 10.1159/000469704. Epub 2017 Jun 24. PMID: 28647733.
[3]Zomorodian E, Baghaban Eslaminejad M. Mesenchymal stem cells as a potent cell source for bone regeneration. Stem Cells Int. 2012;2012:980353. doi: 10.1155/2012/980353. Epub 2012 Feb 16. PMID: 22448175; PMCID: PMC3289837.
[4] Gómez-Barrena E, Flouzat-Lachaniette CH, Chevallier N, Donati DM, Spazzoli B, Ciapetti G, Fleury S, Fernandez MN, Cabrera JR, Avendaño-Solá C, Montemurro T, Panaitescu C, Veronesi E, Rojewski MT, Lotfi R, Dominici M, Schrezenmeier H, Layrolle P. Early efficacy evaluation of mesenchymal stromal cells (MSC) combined to biomaterials to treat long bone non-unions. Injury. 2020 Apr;51 Suppl 1:S63-S73. doi: 10.1016/j.injury.2020.02.070. Epub 2020 Feb 26. PMID: 32139130.
[5] Maumus M, Pers YM, Ruiz M, Jorgensen C, Noël D. Cellules souches mésenchymateuses et médecine régénératrice - Quel avenir pour l’arthrose ? [Mesenchymal stem cells and regenerative medicine: future perspectives in osteoarthritis]. Med Sci (Paris). 2018 Dec;34(12):1092-1099. French. doi: 10.1051/medsci/2018294. Epub 2019 Jan 9. PMID: 30623767.
[6] Al-Najar M, Khalil H, Al-Ajlouni J, Al-Antary E, Hamdan M, Rahmeh R, Alhattab D, Samara O, Yasin M, Abdullah AA, Al-Jabbari E, Hmaid D, Jafar H, Awidi A. Intra-articular injection of expanded autologous bone marrow mesenchymal cells in moderate and severe knee osteoarthritis is safe: a phase I/II study. J Orthop Surg Res. 2017 Dec 12;12(1):190. doi: 10.1186/s13018-017-0689-6. PMID: 29233163; PMCID: PMC5727956.‘
[7] Ellera Gomes JL, da Silva RC, Silla LM, Abreu MR, Pellanda R. Conventional rotator cuff repair complemented by the aid of mononuclear autologous stem cells. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2012 Feb;20(2):373-7. doi: 10.1007/s00167-011-1607-9. Epub 2011 Jul 20. PMID: 21773831; PMCID: PMC3262133.