近期，來自美國威爾·康奈爾醫學院的研究團隊，設計了一款人類神經元模型，可以解決此前同類模型存在的不足之處，在幾周内模拟 Tau 蛋白聚集體在大腦神經元中的擴散，并幫助确定了可能阻止 Tau 蛋白傳播的潛在治療靶點。
“我們在人類神經元中的發現為開發新療法打開了大門，這些新療法能夠真正為患有這種毀滅性疾病的人們帶來改變。”
威爾·康奈爾醫學院海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所甘莉（Li Gan）教授在該研究所官網上釋出的一份新聞聲明中表示[1]。
圖丨甘莉（Li Gan）教授（來源：資料圖）
事實上，Tau 蛋白的擴散是導緻神經退行性疾病（如阿爾茨海默病）患者的認知能力降低的關鍵，是以該成果有助于推動相關疾病研究迎來重大進展。
圖丨人類神經元模型揭示 Tau 蛋白增殖的調節因素（來源：Cell）
近日，相關論文以《人類 iPSC 4R Tau 蛋白病模型揭示 Tau 蛋白增殖的調節因素》（Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation）為題在 Cell 上發表[2]。
威爾·康奈爾醫學院博士研究所學生塞萊斯特·帕拉·布拉沃（Celeste Parra Bravo）和博士後助理愛麗絲·瑪麗亞·賈尼（Alice Maria Giani）是共同第一作者，甘莉教授與威爾·康奈爾醫學院海倫和羅伯特阿佩爾阿爾茨海默病研究所宮孝慶（Shiaoching Gong）副教授擔任共同通訊作者。
圖丨相關論文（來源：Cell）
Tau 蛋白病作為一種與年齡相關、以 Tau 蛋白聚積為特征，但發病機理尚不明确的神經退行性疾病，主要包括阿爾茨海默病以及額颞葉變性的亞型，如皮克病、皮質基底節變性等疾病類型。
其中，Tau 蛋白由單個 MAPT 基因編碼，并由外顯子 10 的選擇性剪接而産生六種異構體，包括含有三個（3R）或四個（4R）微管結合重複序列的異構體。
而 3R、4R 和 3R/4R 混合型 Tau 蛋白病這三種 Tau 蛋白病的亞型，則在冷凍電子顯微鏡下顯示出不同的 Tau 蛋白絲狀結構。
是以，阿爾茨海默病（3R/4R）、皮克病（3R），以及皮質基底節變性（4R）中的 Tau 蛋白絲，在結構上也存在差異。
目前，相關領域的科學家已經證明，在造成家族性額颞葉變性病例的 MAPT 突變中，有許多突變改變了 3R-4R 的比例；并且，包括 P301 S/L 在内的幾個突變位于外顯子 10 中，是以具備 4R 特異性。
據了解，人類誘導多能幹細胞衍生的神經元，在模拟 Tau 蛋白病等神經疾病方面，發揮着不可替代的作用。
結合 CRISPR-Cas9 技術，多能幹細胞衍生的神經元平台能夠實作用于精确疾病模組化的等基因控制，與識别疾病修飾物的功能基因組學。
然而，多能幹細胞衍生的神經元即使經過長時間培養，也隻能表達極低水準的 4R Tau，是以不适合建立 4R Tau 蛋白病模型。
與此同時，含有外顯子 10 的 Tau 水準較低，同樣限制了它們在模拟位于外顯子 10 的顯性家族額颞葉變性突變方面的相關性。
此外，要想在人類誘導多能幹細胞衍生的神經元中重制穩健的 Tau 蛋白聚集，也非常困難。
雖然在 MAPT-P301L 或 MAPT-IVS10+16 iPSC 神經元中，研究人員并未觀察到不溶性 Tau 聚集體，但可以在 120 天以後觀察到有限的 Tau 内含物。
而造成這種現象的原因可能是，多能幹細胞衍生的神經元中缺乏 4R Tau。
基于上述發現，該課題組建立了一種穩健且可擴充的人類神經元模型，使人類誘導多能幹細胞衍生的神經元細胞系在分化為神經元時，能夠表達 4R Tau 以及攜帶 P301S MAPT 突變的 4R Tau（4R-P301S）。
通過接種 Tau 原纖維，他們又發現，4R-P301S 神經元表現出 Tau 蛋白聚集的漸進性擴散、神經元活動異常，以及内溶酶體通路功能障礙。
随後，研究人員利用 CRISPRi 技術篩選與 Tau 病理生物學相關的基因，确定有超過 500 個遺傳修飾因子，能夠影響接種誘導的 Tau 傳播。其中，包括逆向轉運蛋白 VPS29 和 UFMylation 級聯反應中的基因。
“CRISPRi 技術使我們能夠使用公正的方法來尋找藥物靶點，而不僅僅局限于其他科學家之前報告的内容。”布拉沃在新聞聲明中表示[1]。
另外，值得一提的是，研究人員還發現，在體外和體内抑制 UFMylation 級聯反應，可抑制神經元中 Tau 蛋白的傳播。
總的來說，該模型為識别 4R Tau 蛋白病的新型治療政策，提供了有效的平台，或将助力于相關患者的治療。
參考資料：
1.https://news.weill.cornell.edu/news/2024/04/human-neuron-model-paves-the-way-for-new-alzheimer%E2%80%99s-therapies
2.C.,Bravo,A.,Giani,J.,Perez.et al. Human iPSC 4R tauopathy model uncovers modifiers of tau propagation. Cell 187, 1–19（2024）. https://doi.org/10.1016/j.cell.2024.03.015
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