美國當地時間4月6日至8日，第73屆美國心髒病學會科學年會（ACC.24）在美國亞特蘭大盛大召開。在本屆ACC會議上，北京醫院汪芳教授團隊的5項研究内容入選。其中一項研究探究了影響非精英馬拉松運動員運動誘導心肌肌鈣蛋白（cTn）升高的因素，及其與心髒功能損傷的關系；另一項研究探究了丙戊酸是否可以通過降低sFRP3水準來抑制老年患者的心肌細胞焦亡并保護線粒體。本文對這兩項研究進行了整理，以飨讀者。
馬拉松運動誘導的cTn升高與心室功能障礙
血液中的cTn濃度升高意味着心肌細胞損傷，其水準與心肌損傷程度相關。本研究旨在闡明影響非精英馬拉松運動員運動時cTn釋放的因素，同時探讨其與心髒功能損傷的關系。
研究方法
本研究招募了 36 名參加 2022 年北京馬拉松賽的非精英選手。在馬拉松賽前、賽後和賽後兩周，參賽者接受了超聲心動圖評估和血液檢測。研究中，對cTn水準的變化、超聲心動圖名額和個體特征之間的關系進行了相關分析。
研究結果
馬拉松比賽後，hs-cTnI 水準明顯上升，兩周後恢複到基線水準。馬拉松後，超聲心動圖名額立即發生變化，随後恢複。相關分析揭示了 hs-cTnI 變化與特定超聲心動圖名額之間的聯系。進一步的分析顯示了 hs-cTnI 變化與基線水準以及每周總運動量之間的聯系。
研究結論
基線 hs-cTnI 水準和運動量在非精英跑步者運動誘發的 hs-cTnI 升高中起着關鍵作用。這些發現加深了我們對心髒運動反應的了解，并為制定有效的訓練和恢複政策提供了寶貴的見解。
研究者說
在一組非精英跑者中，我們發現馬拉松後 hs-cTnI 水準增加了近 15 倍，其他心肌損傷标志物也有不同程度的增加，但所有這些标志物在馬拉松兩周後都恢複到了基線水準。這與既往研究結果一緻。此外，在心髒結構方面，馬拉松比賽後（T1），左心室的 E/A 比值和 GWI 立即下降，右心室的 TAPSE 和 GLS 也顯著下降。兩周後（T2），這些名額均恢複到基線水準，提示馬拉松導緻的心髒功能下降是可逆的。在對 hs-cTnI 升高水準與心髒超聲參數和個體特征進行相關性分析時發現，hs-cTnI 升高水準與右心室基底直徑和 RV GLS 相關。此外，馬拉松比賽前後左心室射血分數（ LVEF ）和右心室基底直徑的增幅越大，hs-cTnI 的升高水準就越高。值得注意的是，hs-cTnI水準的升高還受到馬拉松期間基線hs-cTnI水準和每周訓練量的影響。
既往的一些研究表明，超聲心動圖測量結果與運動後肌鈣蛋白釋放之間缺乏相關性，但本研究發現，馬拉松比賽前後 LVEF 和右心室基底橫徑增加越多，hs-cTnI 升高水準越高。在本研究中，我們發現 LVEF 的變化主要是由射血容量的變化引起的，這可能是由于交感神經系統過度激活，釋放過多激素（如腎上腺素和去甲腎上腺素），使心髒過度代償，進而導緻了更高水準的 hs-cTnI 升高。右心室基底橫徑的增加與右心室功能減弱有關，運動可導緻右心室功能短暫下降。右心室基底橫徑的增加可能與右心室功能的下降呈正相關，這可能解釋了為什麼右心室基底橫徑增加越大，hs-cTnI 升高的水準越高。此外，本研究還發現馬拉松比賽前後左心室的總做功指數顯著下降，這是由于運動後收縮壓下降造成的，而總做功效率的變化并不顯著，這表明心髒的收縮功能受到的影響較小。
作為檢測心肌損傷和反映心髒功能的生物标志物，cTn 是臨床實踐中評估心肌損傷的最簡單、最容易和最可靠的方法。運動引起的 cTn 升高很常見，不僅是在馬拉松等極限運動中，甚至在運動平闆測試後也會出現。目前，歐洲心髒病學會生物标志物研究小組已确定 cTn 濃度升高的三種可能原因：(1) 可逆性損傷（如細胞損傷、囊泡或顆粒的形成和釋放）導緻細胞通透性短暫增加；(2) 細胞凋亡；(3) 心肌壞死導緻的不可逆損傷。
作為一種敏感的生物标志物，hs-cTn 在有症狀和無症狀的人中都有很高的檢出率。hs-cTn 水準與性别、年齡、心血管風險因素和心髒功能呈正相關。在普通人群中，即使 hs-cTn 水準略高于正常範圍（低于正常範圍的第 99 百分位數），也能預測無症狀者罹患長期心血管疾病和死亡的風險。基線 hs-cTnI 升高可能與心髒結構和功能異常 、亞臨床冠狀動脈粥樣硬化以及腎上腺素能和腎素-血管緊張素-醛固酮系統活化有關。此外，有心血管疾病和心血管風險因素的人在短期和長期運動後，cTn 的升高幅度都大于健康人。這可能就是馬拉松前後基線 cTn 水準與 hs-cTnI 升高水準呈正相關的原因。是以，基線 cTn 水準較高的跑步者在參加馬拉松等高強度耐力運動前需要進行心血管篩查和評估，以盡量減少運動帶來的風險。
在本研究中，運動訓練水準被定義為每周平均跑步裡程數，因為相對于時間和強度而言，裡程數是一個更加量化的名額。經年齡-性别校正後，hs-cTnI 水準升高與每周運動訓練水準呈負相關（p<0.05），這與Tomas 等人的研究結果以及青少年跑步者的研究結果一緻。雖然運動訓練量的增加可能會減少運動後 hs-cTnI 的釋放，但其機制尚不清楚。劇烈耐力運動後，與缺血相關的代謝紊亂會導緻對應力敏感的骨骼肌纖維受損，引起肌纖維再生和結締組織變化，進而使骨骼肌适應運動的影響。與此同時，心髒組織也可能在運動過程中發生這種适應性變化，這或許可以解釋為什麼運動訓練水準較高的跑步者在馬拉松比賽後 hs-cTnI 水準的升高幅度相對較小。在一群久坐不動的肥胖女性中，經過 12 周的訓練後，急性運動不再對 cTnT 濃度産生影響。這種訓練在很大程度上消除了相同絕對強度的持續運動後 cTnT 的升高，這可能是因為平均運動心率降低和運動持續時間縮短導緻心肌做功減少。事實上，通過改善心肺功能，運動訓練往往會提高 cTnT 升高的絕對運動強度門檻值。這表明，運動訓練水準較高的跑步者在進行馬拉松比賽時，達到心肌損傷門檻值的時間可能較短，這也是 hs-cTnI 水準升高相對較小的原因。是以，在馬拉松比賽前進行适度和個性化的運動訓練對于減輕潛在的不良心髒反應非常重要。
總之，本研究表明，肌鈣蛋白基線水準和之前的訓練量會影響馬拉松前後肌鈣蛋白水準的升高。這些發現有助于我們了解高強度耐力運動對心髒的影響，并可指導從事此類活動的人員制定有針對性的訓練和恢複政策。這些發現還為今後在更大規模和更多樣化的人群中開展進一步研究提供了方向。
丙戊酸可通過降低sFRP3水準來抑制老年患者的心肌細胞焦亡并保護線粒體
FRP蛋白家族對惡性良性腫瘤、衰老、缺血再灌注損傷等諸多病理生理過程具有重要意義，作為FRP蛋白家族中的重要成員，FRP3已經被證明參與多種心血管疾病的發生發展過程，其中遊離FRP3（sFRP3）對于心血管疾病的提示作用尤為突出。
細胞焦亡是一種具有明顯促炎作用的細胞程式性死亡方式，在心髒缺血再灌注損傷中的作用尤為突出。然而，目前對sFRP3對心髒缺血再灌注損傷患者心肌細胞焦亡的影響知之甚少。是以，本研究旨在探讨sFRP3在衰老缺血心肌細胞焦亡中的作用及其分子機制，并找尋以其為作用靶點的心髒保護藥物。
研究方法
本研究采用老年C57小鼠和HL-1細胞分别建立心髒缺血再灌注動物模型和細胞模型，并檢測其心功能、線粒體結構和功能、心肌細胞焦亡水準、心肌梗死面積、sFRP 3及其下遊表達水準。
研究結果
本研究中發現，在受到衰老和缺血再灌注損傷的雙重打擊後，小鼠心髒組織中sFRP3表達量明顯上調，心肌細胞線粒體損害嚴重，細胞内ROS水準明顯升高，心肌細胞焦亡水準明顯升高。
選擇性敲除FRP3後的心肌細胞在受到衰老和缺血再灌注損傷的雙重打擊後，心髒組織sFRP3水準明顯降低，心肌細胞線粒體結構功能恢複，細胞内ROS水準降低，心肌細胞焦亡情況也得到緩解。
進一步研究提示，sFRP3在衰老缺血再灌注心肌細胞中損害線粒體功能、促進心肌細胞焦亡的作用主要是通過抑制WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路實作的。
不僅如此，sFRP3在衰老缺血再灌注心肌細胞中抑制WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路後促進了TXNIP與TRX的解離，最終導緻了衰老缺血再灌注心肌細胞中線粒體損傷和細胞焦亡的發生。
最後研究還發現，在使用丙戊酸幹預後，衰老缺血再灌注損傷所導緻的心髒sFRP3升高、WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路抑制、TXNIP/TRX解離、線粒體損傷以及細胞焦亡的作用均被逆轉。
研究結論
本研究提示，sFRP3是導緻衰老缺血再灌注心髒發生線粒體損傷，心肌細胞焦亡的重要始動因素。sFRP3主要是通過抑制WNT/ β-catenin /PPAR δ 通路進而促進TXNIP與TRX的解離引起的這些病理生理作用。丙戊酸可以通過降低sFRP3水準逆轉衰老和缺血再灌注導緻的這種損傷。
專家簡介
汪芳 教授
- 北京醫院心血管運動醫學中心主任 、醫學博士、協和/北醫博導、主任醫師
- 北京醫學會心血管病學分會 常委
- 中國心衰聯盟 常委
- 中國女醫師協會心髒與血管專委會 副主任委員
- 北京藥理學會臨床藥理專業委員會副主任委員
- 國家心血管病專家委員會心血管代謝醫學專業委員會 常委
- 中國醫藥衛生文化協會心血管健康與科學運動分會 會長
- 中國老年學會心電與心功能分會 總幹事
- 中華醫學會心血管病學分會心血管病影像學組 委員
- 中國醫學影像技術研究會 常務理事
- 中國醫師協會超聲心動圖工作委員會 常委
- 國家健康科普專家庫成員
- 全國研究所學生教育評估監測專家庫專家
- 國民營養健康指導委員會專家
- 食品安全風險交流專家庫專家
- 米蘭冬奧會特聘專家
- 《中華心血管病雜志》《中國醫學影像》《中國全科醫學等雜志》等編委
- 已發文章百餘篇、多項國家級、省部級課題負責人
作者簡介
夏辰兮
- 碩士在讀，師從汪芳教授
- 發表國核心心期刊及 SCI論文數篇
- 研究方向：科學運動對心血管的作用及其潛在機制
作者簡介
李一
- 北京協和醫學院博士研究所學生
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