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2024版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識》更新，首個AKT抑制劑(針對PI3K/AKT/PTEN突變)Capivasertib成為更新亮點，為指導HR+/HER2-晚期乳腺癌精準診療提供依據。
HR+/HER2-乳腺癌約占總體乳腺癌的70%，PAM信号通路在乳腺癌發生發展中發揮重要作用，與晚期乳腺癌内分泌治療耐藥密切相關，以PAM信号通路中關鍵分子為靶點的抗癌治療成為近幾年的研究熱點[1]。精準治療，檢測先行，将PAM通路中關鍵分子的檢測納入中國乳腺癌規範診療品質控制名額具有重要意義。目前，2024版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識》正在積極籌備中，此次更新也将為PAM通路抑制劑在HR+/HER2-晚期乳腺癌診療領域的應用提供重要指導。基于此，醫學界惡性良性腫瘤頻道特邀中國醫學科學院惡性良性腫瘤醫院馬飛教授、西安交通大學第一附屬醫院楊謹教授、福建省惡性良性腫瘤醫院劉健教授、湖南省惡性良性腫瘤醫院歐陽取長教授針對相關問題發表深刻看法。
Q1
2024版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識》正在積極籌備中，新版共識更新背景是什麼？主要依據有哪些？
馬飛教授
PAM信号通路異常激活在乳腺癌中較為常見，尤其是HR+/HER2-乳腺癌中最重要的通路之一。2022年，我們制定了首版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識》，時隔兩年，基于臨床診療和藥物發展的變化，在2022版基礎上，我們迎來了2024年共識更新版。其主要更新背景在于以下方面：
首先，藥物可及性不斷提高，并且不斷有新型創新藥物湧現，從最開始的mTOR抑制劑依維莫司，到PI3K抑制劑Alpelisib，再到全球首個AKT抑制劑(針對PI3K/AKT/PTEN突變)Capivasertib的問世，進一步豐富了PAM通路抑制劑的藥物選擇。
其次，更多循證證據的積累，以Capivasertib為例，目前全球多中心臨床研究不斷湧現，為臨床診療提供了更多重要參考。尤其是随着新藥應用日益廣泛，目前的臨床實踐發生了較大變化，其中在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制劑的一線使用比例逐年升高，有必要将納入新的人群特征譜的臨床研究更新到指南中。
再次，對乳腺癌精準診療的需求也在發生改變，例如PI3K抑制劑的應用需要檢測PIK3CA突變，AKT抑制劑也需要關注PIK3CA/AKT1/PTEN突變情況，并且目前臨床證據也涉及不同靶點、不同産品以及不同聯合治療政策的相關探索，這些因素共同推動了共識的更新。
歐陽取長教授
本次共識更新的一大亮點在于Capivasertib的相關介紹，更新依據主要基于其關鍵III期CAPItello-291研究成果，這是目前唯一在包括大量CDK4/6抑制劑經治（近70%的入組患者在晚期階段接受過CDK4/6抑制劑治療）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中探索靶向聯合内分泌治療政策并取得陽性成果的III期臨床試驗。在總人群中，Capivasertib+氟維司群組的中位無進展生存期（PFS）為7.2個月；伴PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中位PFS為7.3個月，不伴有PIK3CA/AKT1/PTEN突變患者中位PFS為7.2個月。結果充分驗證了Capivasertib+氟維司群在經治HR+/HER2-晚期乳腺癌中的良好療效，并且安全性可控可管理[2]。同時中國隊列與全球人群療效和安全性資料大體一緻[3]，Capivasertib有望成為中國HR+/HER2-晚期乳腺癌新型靶向聯合内分泌治療新标準。
基于III期CAPItello-291研究成果，2024年3月14日ASCO線上發表了HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌和靶向治療推薦意見。本次更新推薦将Capivasertib+氟維司群作為晚期≥2線攜帶PIK3CA/AKT1/PTEN突變乳腺癌患者的治療政策[4]。這是繼NCCN之後，Capivasertib被納入的第二個重要國際指南。并且國内2024 CBCS指南也将其作為CDK4/6抑制劑經治患者的≥2線标準治療。
圖1. 國内外指南均推薦Capivasertib+氟維司群作為HR+/HER2-晚期乳腺癌≥2線标準治療
Q2
後CDK4/6抑制劑治療時代用藥如何排兵布陣？其中PAM通路抑制劑的用藥考量有哪些？
劉健教授
縱觀國内外，CDK4/6抑制劑治療失敗後尚沒有标準治療推薦，但可以從相關研究進展中探尋到一些線索。
- PAM通路抑制劑：mTOR抑制劑依維莫司已在國内外獲批HR+/HER2-晚期乳腺癌适應症，但在CDK4/6抑制劑經治人群中證據級别較低，且整體獲益不理想。PI3K抑制劑Alpelisib的療效在III期SOLAR-1和II期BYLieve研究中得到驗證，但SOLAR-1研究僅入組5.9%的CDK4/6抑制劑經治人群[5]。CAPITELLO-291研究表明Capivasertib針對CDK4/6抑制劑經治患者療效顯著，并且展現出廣泛應用前景。在藥物選擇方面，PAM通路抑制劑不良反應值得關注，臨床實踐中Alpelisib的高血糖較難控制，依維莫司的口腔炎往往需要減量或者停藥處理，會影響患者的持續治療獲益。
- CDK4/6抑制劑跨線：雖然MAINTAIN研究獲得陽性結果，但迄今為止僅部分I/II期研究探索CDK4/6抑制劑跨線治療，并且總體中位PFS不足半年，目前臨床上對于CDK4/6抑制劑跨線治療仍持謹慎态度。
- 新型ADC藥物：DESTINY Breast04研究證明德曲妥珠單抗能顯著改善HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者的中位PFS和中位OS，目前德曲妥珠單抗已獲批成為這類患者的标準治療選擇。TROPiCS-02研究亦證明了戈沙妥珠單抗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治療獲益，相關适應症已獲得FDA準許，但國内尚未獲批。
- 新型内分泌藥物：基于EMERALD研究，以Elacestrant為代表的新一代口服選擇性雌激素受體降解劑（SERD）已獲得FDA準許上市。
- HDAC抑制劑：西達本胺已在國内獲批HR+/HER2-晚期乳腺癌适應症，但在CDK4/6抑制劑經治人群中尚無大型III期臨床研究證據，而僅有真實世界研究資料。
- 傳統化療：化療仍是CDK4/6抑制劑進展後的重要治療手段。
目前，CDK4/6抑制劑治療進展後的用藥選擇日益豐富。在多元選擇背景下，我們需要根據不同患者的特點實施個體化精準治療政策，這也是未來探索的重要方向。
楊謹教授
PAM信号通路激活與惡性良性腫瘤的發生、進展和轉移密切相關。近年來，圍繞PAM信号通路中關鍵分子開發了一系列新型藥物。其中mTOR抑制劑依維莫司的關鍵臨床研究并未納入CDK4/6抑制劑經治人群；PI3K抑制劑Alpelisib基于SOLAR-1研究獲批上市，但是該研究中僅5.9%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療[5]。盡管随後開展的BYLieve研究100%納入CDK4/6抑制劑經治人群，但其僅為II臨床試驗[6]；而Capivasertib的III期CAPItello-291研究中，近70%的入組患者在晚期階段接受過CDK4/6抑制劑治療，并且取得了令人矚目的陽性成果。基于此，國内外權威指南均将Capivasertib+氟維司群推薦為HR+/HER2-晚期乳腺癌≥2線标準治療選擇。
對于乳腺癌患者而言，除了藥物療效之外，安全性也會影響患者的用藥體驗，内分泌聯合靶向治療的長期安全性、依從性以及耐受性問題是保障HR+/HER2-晚期乳腺癌臨床獲益的前提。
- Alpelisib治療PIK3CA突變、HR+/HER2-晚期或轉移性乳腺癌相關的最常見不良反應(所有級别不良反應發生率≥20%）包括血糖升高、肌酐升高、腹瀉、皮疹、淋巴細胞計數下降等；最常見3/4級不良反應(發生率≥2%）包括高血糖症、皮疹、腹瀉等。尤其是高血糖不良反應發生率較高，這也是制約其臨床應用的重要影響因素[1]。
- 依維莫司治療HR+/HER2-晚期乳腺癌患者最常見的不良反應(所有級别不良反應發生率≥30%）包括口腔炎、感染、皮疹、乏力、腹瀉和食欲下降，最常見的3/4級不良反應(發生率≥2%）包括口腔炎、感染、高血糖、疲乏、呼吸困難、肺炎和腹瀉[1]。
- 根據CAPItello-291研究[2]，Capivasertib常見不良反應為腹瀉和皮疹，≥3級發生率分别為9.3%和12.1%，對于PAM通路抑制劑特别關注不良事件高血糖和口腔炎，Capivasertib的≥3級發生率分别為2.3%和2.0%，不良反應整體可控。
Capivasertib治療乳腺癌的療效和安全性還在其它臨床試驗中得到了充分驗證，II期FAKTION研究表明[7]，Capivasertib+氟維司群相比氟維司群單藥，能顯著改善患者的中位PFS（10.3個月 vs 4.8個月，HR=0.56，p=0.0023）和中位OS（29.3個月 vs 23.4個月，HR=0.66，p=0.035）。并且總體安全性良好。III期CAPITELLO-290研究旨在評估Capivasertib+紫杉類對比安慰劑+紫杉類一線治療局部晚期（不可手術）或轉移性TNBC患者的療效和安全性[8]。我們中心參與了這項臨床試驗，Capivasertib聯合化療組患者的早期毒性主要是腹瀉和皮疹，但是通過有效幹預，患者總體耐受性良好，并且部分患者中位PFS已經超過12個月。總之，在有效抑制相應活化通路的同時，PAM通路抑制劑的安全性和耐受性是能夠保障患者持續治療并最終獲益的重要前提。
Q3
将PAM通路中關鍵分子檢測納入乳腺癌診療質控名額的意義是什麼？面臨了哪些挑戰以及未來的努力方向如何？
劉健教授
PAM通路中的PIK3CA、AKT1和PTEN等基因是HR+/HER2-乳腺癌中較為常見的突變基因，該通路過度激活與内分泌治療耐藥高度相關。PIK3CA基因突變在HR+/HER2-轉移性乳腺癌中發生的頻率約40%，AKT1突變約5%，PTEN基因改變約5%[9,10]。随着越來越多靶向藥物進入中國臨床，如何檢測PAM信号通路中關鍵分子的變化，進而指導臨床用藥選擇顯得尤為重要，這也是當下實作乳腺癌精準診療需要解決的熱點和難點問題。
歐陽取長教授
将PAM通路中關鍵分子的檢測納入中國乳腺癌規範診療品質控制名額具有重要意義，但也面臨着技術和成本等方面的挑戰。通過技術普及和規範制定等措施，可以推動PAM通路關鍵分子檢測在乳腺癌診療中的廣泛應用和規範執行，為患者提供更加精準、高效的診療服務。
楊謹教授
乳腺癌是最早實行精準診療的實體瘤典範，在這個過程中，精準檢測乳腺癌治療相關分子生物标志物顯得尤為重要。約50%的HR+/HER2-乳腺癌患者會發生PI3K/AKT/mTOR通路改變[2]，将PAM通路中關鍵分子的檢測納入中國乳腺癌規範診療品質控制名額，具有多重重要意義。
- 首先，這有助于我們更好地了解和預測乳腺癌的生物學行為。PAM通路中關鍵分子的檢測能夠提供乳腺癌細胞的基因表達、信号傳導等資訊，進而揭示乳腺癌的發病機制，為臨床提供更準确的疾病分期和預後評估。例如早期識别伴有PIK3CA、AKT1或者PTEN突變的患者，能為其晚期一線接受CDK4/6抑制劑+内分泌治療+PI3K抑制劑/AKT抑制劑的研究探索提供依據，這些患者可能初始就針對CDK4/6抑制劑+内分泌治療原發性耐藥。
- 其次，這有助于指導乳腺癌的個體化治療，進而為患者制定更加精準化的治療方案。例如臨床醫生需要了解在CDK4/6抑制劑治療進展後，患者是否伴有特定的基因變異或者蛋白表達異常，進而為其選擇針對性的靶向藥物。
- 再者，這有助于提升乳腺癌診療的規範化和标準化水準。中國幅員遼闊，不同地區醫療水準存在較大差異，通過制定和執行統一的檢測标準，確定以PAM通路中關鍵分子為代表的乳腺癌質控名額檢測的一緻性和有效性，進而保證乳腺癌診療的品質和效果，為患者提供更為可靠和安全的醫療服務。
展望未來，我認為在乳腺癌的精準診療方面，還需要做以下幾個方面的工作：
- 一是加強基礎研究，深入了解乳腺癌的發病機制和分子生物标志物的作用，為臨床提供更多有價值的診療資訊。邵志敏教授團隊率先在國際上提出針對HR+/HER2-乳腺癌的4種SNF分子分型，這4 種亞型在生物學行為、臨床特征上存在一定差異，相應的治療政策也有所不同。這提示未來不管是晚期一線治療還是CDK4/6抑制劑經治患者的用藥選擇，都需要更多多元化、分層治療的探索。
- 二是推動技術創新，開發更為準确、快速和經濟的PAM通路中關鍵分子的檢測方法，目前國際上主要是基于組織标本以及臨床血液标本的檢測，未來仍期待開發更多無創檢測技術，以滿足臨床日益增長的需求。
- 三是加強多學科合作，整合臨床、病理、影像、生物資訊學等多方面的資源和技術，規範取材、檢測、判讀等操作，為乳腺癌的精準診療提供全面支援。
- 四是加強科普宣傳，提高公衆對乳腺癌的認識和自我防護意識，促進乳腺癌的早期發現和治療。
總之，将PAM通路中關鍵分子的檢測納入中國乳腺癌規範診療品質控制名額，是乳腺癌精準診療的重要一步。通過持續的努力和創新，我們有信心為乳腺癌患者提供更為精準、有效和人性化的醫療服務。
馬飛教授
在HR+/HER2-乳腺癌領域，目前更多的還是基于ER狀态的檢測，未來諸如PAM通路中關鍵分子的檢測也将納入中國乳腺癌規範診療品質控制名額以進一步指導治療。這也對乳腺癌的精準分子診斷與分子病理等方面提出了更高的要求。但目前中國的現狀還面臨一些問題，諸如很多伴随診斷在中國尚未獲批，相關檢測手段或儀器還未得到臨床驗證，精準檢測的可及性甚至低于創新藥物。未來希望通過加強國家衛生行政部門的管理，并且不斷提升臨床診療層面的專業性，以確定精準檢測的常态化，推動乳腺癌質控工作的持續發展和進步。
專家簡介（左右滑動）
參考文獻：
[1]2022版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制劑治療乳腺癌臨床應用專家共識》
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