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2024版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》更新，首个AKT抑制剂(针对PI3K/AKT/PTEN突变)Capivasertib成为更新亮点，为指导HR+/HER2-晚期乳腺癌精准诊疗提供依据。
HR+/HER2-乳腺癌约占总体乳腺癌的70%，PAM信号通路在乳腺癌发生发展中发挥重要作用，与晚期乳腺癌内分泌治疗耐药密切相关，以PAM信号通路中关键分子为靶点的抗癌治疗成为近几年的研究热点[1]。精准治疗，检测先行，将PAM通路中关键分子的检测纳入中国乳腺癌规范诊疗质量控制指标具有重要意义。目前，2024版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》正在积极筹备中，此次更新也将为PAM通路抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌诊疗领域的应用提供重要指导。基于此，医学界肿瘤频道特邀中国医学科学院肿瘤医院马飞教授、西安交通大学第一附属医院杨谨教授、福建省肿瘤医院刘健教授、湖南省肿瘤医院欧阳取长教授针对相关问题发表深刻看法。
Q1
2024版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》正在积极筹备中，新版共识更新背景是什么？主要依据有哪些？
马飞教授
PAM信号通路异常激活在乳腺癌中较为常见，尤其是HR+/HER2-乳腺癌中最重要的通路之一。2022年，我们制定了首版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》，时隔两年，基于临床诊疗和药物发展的变化，在2022版基础上，我们迎来了2024年共识更新版。其主要更新背景在于以下方面：
首先，药物可及性不断提高，并且不断有新型创新药物涌现，从最开始的mTOR抑制剂依维莫司，到PI3K抑制剂Alpelisib，再到全球首个AKT抑制剂(针对PI3K/AKT/PTEN突变)Capivasertib的问世，进一步丰富了PAM通路抑制剂的药物选择。
其次，更多循证证据的积累，以Capivasertib为例，目前全球多中心临床研究不断涌现，为临床诊疗提供了更多重要参考。尤其是随着新药应用日益广泛，当前的临床实践发生了较大变化，其中在HR+/HER2-晚期乳腺癌中，CDK4/6抑制剂的一线使用比例逐年升高，有必要将纳入新的人群特征谱的临床研究更新到指南中。
再次，对乳腺癌精准诊疗的需求也在发生改变，例如PI3K抑制剂的应用需要检测PIK3CA突变，AKT抑制剂也需要关注PIK3CA/AKT1/PTEN突变情况，并且当前临床证据也涉及不同靶点、不同产品以及不同联合治疗策略的相关探索，这些因素共同推动了共识的更新。
欧阳取长教授
本次共识更新的一大亮点在于Capivasertib的相关介绍，更新依据主要基于其关键III期CAPItello-291研究成果，这是目前唯一在包括大量CDK4/6抑制剂经治（近70%的入组患者在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗）HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中探索靶向联合内分泌治疗策略并取得阳性成果的III期临床试验。在总人群中，Capivasertib+氟维司群组的中位无进展生存期（PFS）为7.2个月；伴PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中位PFS为7.3个月，不伴有PIK3CA/AKT1/PTEN突变患者中位PFS为7.2个月。结果充分验证了Capivasertib+氟维司群在经治HR+/HER2-晚期乳腺癌中的良好疗效，并且安全性可控可管理[2]。同时中国队列与全球人群疗效和安全性数据大体一致[3]，Capivasertib有望成为中国HR+/HER2-晚期乳腺癌新型靶向联合内分泌治疗新标准。
基于III期CAPItello-291研究成果，2024年3月14日ASCO在线发表了HR+/HER2-晚期乳腺癌内分泌和靶向治疗推荐意见。本次更新推荐将Capivasertib+氟维司群作为晚期≥2线携带PIK3CA/AKT1/PTEN突变乳腺癌患者的治疗策略[4]。这是继NCCN之后，Capivasertib被纳入的第二个重要国际指南。并且国内2024 CBCS指南也将其作为CDK4/6抑制剂经治患者的≥2线标准治疗。
图1. 国内外指南均推荐Capivasertib+氟维司群作为HR+/HER2-晚期乳腺癌≥2线标准治疗
Q2
后CDK4/6抑制剂治疗时代用药如何排兵布阵？其中PAM通路抑制剂的用药考量有哪些？
刘健教授
纵观国内外，CDK4/6抑制剂治疗失败后尚没有标准治疗推荐，但可以从相关研究进展中探寻到一些线索。
- PAM通路抑制剂：mTOR抑制剂依维莫司已在国内外获批HR+/HER2-晚期乳腺癌适应症，但在CDK4/6抑制剂经治人群中证据级别较低，且整体获益不理想。PI3K抑制剂Alpelisib的疗效在III期SOLAR-1和II期BYLieve研究中得到验证，但SOLAR-1研究仅入组5.9%的CDK4/6抑制剂经治人群[5]。CAPITELLO-291研究表明Capivasertib针对CDK4/6抑制剂经治患者疗效显著，并且展现出广泛应用前景。在药物选择方面，PAM通路抑制剂不良反应值得关注，临床实践中Alpelisib的高血糖较难控制，依维莫司的口腔炎往往需要减量或者停药处理，会影响患者的持续治疗获益。
- CDK4/6抑制剂跨线：虽然MAINTAIN研究获得阳性结果，但迄今为止仅部分I/II期研究探索CDK4/6抑制剂跨线治疗，并且总体中位PFS不足半年，目前临床上对于CDK4/6抑制剂跨线治疗仍持谨慎态度。
- 新型ADC药物：DESTINY Breast04研究证实德曲妥珠单抗能显著改善HR+/HER2-low晚期乳腺癌患者的中位PFS和中位OS，目前德曲妥珠单抗已获批成为这类患者的标准治疗选择。TROPiCS-02研究亦证实了戈沙妥珠单抗在HR+/HER2-晚期乳腺癌中的治疗获益，相关适应症已获得FDA批准，但国内尚未获批。
- 新型内分泌药物：基于EMERALD研究，以Elacestrant为代表的新一代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）已获得FDA批准上市。
- HDAC抑制剂：西达本胺已在国内获批HR+/HER2-晚期乳腺癌适应症，但在CDK4/6抑制剂经治人群中尚无大型III期临床研究证据，而仅有真实世界研究数据。
- 传统化疗：化疗仍是CDK4/6抑制剂进展后的重要治疗手段。
目前，CDK4/6抑制剂治疗进展后的用药选择日益丰富。在多元选择背景下，我们需要根据不同患者的特点实施个体化精准治疗策略，这也是未来探索的重要方向。
杨谨教授
PAM信号通路激活与肿瘤的发生、进展和转移密切相关。近年来，围绕PAM信号通路中关键分子开发了一系列新型药物。其中mTOR抑制剂依维莫司的关键临床研究并未纳入CDK4/6抑制剂经治人群；PI3K抑制剂Alpelisib基于SOLAR-1研究获批上市，但是该研究中仅5.9%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗[5]。尽管随后开展的BYLieve研究100%纳入CDK4/6抑制剂经治人群，但其仅为II临床试验[6]；而Capivasertib的III期CAPItello-291研究中，近70%的入组患者在晚期阶段接受过CDK4/6抑制剂治疗，并且取得了令人瞩目的阳性成果。基于此，国内外权威指南均将Capivasertib+氟维司群推荐为HR+/HER2-晚期乳腺癌≥2线标准治疗选择。
对于乳腺癌患者而言，除了药物疗效之外，安全性也会影响患者的用药体验，内分泌联合靶向治疗的长期安全性、依从性以及耐受性问题是保障HR+/HER2-晚期乳腺癌临床获益的前提。
- Alpelisib治疗PIK3CA突变、HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌相关的最常见不良反应(所有级别不良反应发生率≥20%）包括血糖升高、肌酐升高、腹泻、皮疹、淋巴细胞计数下降等；最常见3/4级不良反应(发生率≥2%）包括高血糖症、皮疹、腹泻等。尤其是高血糖不良反应发生率较高，这也是制约其临床应用的重要影响因素[1]。
- 依维莫司治疗HR+/HER2-晚期乳腺癌患者最常见的不良反应(所有级别不良反应发生率≥30%）包括口腔炎、感染、皮疹、乏力、腹泻和食欲下降，最常见的3/4级不良反应(发生率≥2%）包括口腔炎、感染、高血糖、疲乏、呼吸困难、肺炎和腹泻[1]。
- 根据CAPItello-291研究[2]，Capivasertib常见不良反应为腹泻和皮疹，≥3级发生率分别为9.3%和12.1%，对于PAM通路抑制剂特别关注不良事件高血糖和口腔炎，Capivasertib的≥3级发生率分别为2.3%和2.0%，不良反应整体可控。
Capivasertib治疗乳腺癌的疗效和安全性还在其它临床试验中得到了充分验证，II期FAKTION研究表明[7]，Capivasertib+氟维司群相比氟维司群单药，能显著改善患者的中位PFS（10.3个月 vs 4.8个月，HR=0.56，p=0.0023）和中位OS（29.3个月 vs 23.4个月，HR=0.66，p=0.035）。并且总体安全性良好。III期CAPITELLO-290研究旨在评估Capivasertib+紫杉类对比安慰剂+紫杉类一线治疗局部晚期（不可手术）或转移性TNBC患者的疗效和安全性[8]。我们中心参与了这项临床试验，Capivasertib联合化疗组患者的早期毒性主要是腹泻和皮疹，但是通过有效干预，患者总体耐受性良好，并且部分患者中位PFS已经超过12个月。总之，在有效抑制相应活化通路的同时，PAM通路抑制剂的安全性和耐受性是能够保障患者持续治疗并最终获益的重要前提。
Q3
将PAM通路中关键分子检测纳入乳腺癌诊疗质控指标的意义是什么？面临了哪些挑战以及未来的努力方向如何？
刘健教授
PAM通路中的PIK3CA、AKT1和PTEN等基因是HR+/HER2-乳腺癌中较为常见的突变基因，该通路过度激活与内分泌治疗耐药高度相关。PIK3CA基因突变在HR+/HER2-转移性乳腺癌中发生的频率约40%，AKT1突变约5%，PTEN基因改变约5%[9,10]。随着越来越多靶向药物进入中国临床，如何检测PAM信号通路中关键分子的变化，从而指导临床用药选择显得尤为重要，这也是当下实现乳腺癌精准诊疗需要解决的热点和难点问题。
欧阳取长教授
将PAM通路中关键分子的检测纳入中国乳腺癌规范诊疗质量控制指标具有重要意义，但也面临着技术和成本等方面的挑战。通过技术普及和规范制定等措施，可以推动PAM通路关键分子检测在乳腺癌诊疗中的广泛应用和规范执行，为患者提供更加精准、高效的诊疗服务。
杨谨教授
乳腺癌是最早实行精准诊疗的实体瘤典范，在这个过程中，精准检测乳腺癌治疗相关分子生物标志物显得尤为重要。约50%的HR+/HER2-乳腺癌患者会发生PI3K/AKT/mTOR通路改变[2]，将PAM通路中关键分子的检测纳入中国乳腺癌规范诊疗质量控制指标，具有多重重要意义。
- 首先，这有助于我们更好地理解和预测乳腺癌的生物学行为。PAM通路中关键分子的检测能够提供乳腺癌细胞的基因表达、信号传导等信息，从而揭示乳腺癌的发病机制，为临床提供更准确的疾病分期和预后评估。例如早期识别伴有PIK3CA、AKT1或者PTEN突变的患者，能为其晚期一线接受CDK4/6抑制剂+内分泌治疗+PI3K抑制剂/AKT抑制剂的研究探索提供依据，这些患者可能初始就针对CDK4/6抑制剂+内分泌治疗原发性耐药。
- 其次，这有助于指导乳腺癌的个体化治疗，从而为患者制定更加精准化的治疗方案。例如临床医生需要了解在CDK4/6抑制剂治疗进展后，患者是否伴有特定的基因变异或者蛋白表达异常，从而为其选择针对性的靶向药物。
- 再者，这有助于提升乳腺癌诊疗的规范化和标准化水平。中国幅员辽阔，不同地区医疗水平存在较大差异，通过制定和执行统一的检测标准，确保以PAM通路中关键分子为代表的乳腺癌质控指标检测的一致性和有效性，从而保证乳腺癌诊疗的质量和效果，为患者提供更为可靠和安全的医疗服务。
展望未来，我认为在乳腺癌的精准诊疗方面，还需要做以下几个方面的工作：
- 一是加强基础研究，深入了解乳腺癌的发病机制和分子生物标志物的作用，为临床提供更多有价值的诊疗信息。邵志敏教授团队率先在国际上提出针对HR+/HER2-乳腺癌的4种SNF分子分型，这4 种亚型在生物学行为、临床特征上存在一定差异，相应的治疗策略也有所不同。这提示未来不管是晚期一线治疗还是CDK4/6抑制剂经治患者的用药选择，都需要更多多元化、分层治疗的探索。
- 二是推动技术创新，开发更为准确、快速和经济的PAM通路中关键分子的检测方法，当前国际上主要是基于组织标本以及临床血液标本的检测，未来仍期待开发更多无创检测技术，以满足临床日益增长的需求。
- 三是加强多学科合作，整合临床、病理、影像、生物信息学等多方面的资源和技术，规范取材、检测、判读等操作，为乳腺癌的精准诊疗提供全面支持。
- 四是加强科普宣传，提高公众对乳腺癌的认识和自我防护意识，促进乳腺癌的早期发现和治疗。
总之，将PAM通路中关键分子的检测纳入中国乳腺癌规范诊疗质量控制指标，是乳腺癌精准诊疗的重要一步。通过持续的努力和创新，我们有信心为乳腺癌患者提供更为精准、有效和人性化的医疗服务。
马飞教授
在HR+/HER2-乳腺癌领域，目前更多的还是基于ER状态的检测，未来诸如PAM通路中关键分子的检测也将纳入中国乳腺癌规范诊疗质量控制指标以进一步指导治疗。这也对乳腺癌的精准分子诊断与分子病理等方面提出了更高的要求。但目前中国的现状还面临一些问题，诸如很多伴随诊断在中国尚未获批，相关检测手段或仪器还未得到临床验证，精准检测的可及性甚至低于创新药物。未来希望通过加强国家卫生行政部门的管理，并且不断提升临床诊疗层面的专业性，以确保精准检测的常态化，推动乳腺癌质控工作的持续发展和进步。
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参考文献：
[1]2022版《PI3K/AKT/mTOR信号通路抑制剂治疗乳腺癌临床应用专家共识》
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[3]Hu X, Zhang Q, Sun T, etal. Capivasertib (C) + fulvestrant (F) for patients (pts) with aromatase inhibitor (AI)-resistant HR+/HER2– advanced breast cancer (ABC): Phase 3 CAPItello-291 trial Chinese cohort. 2023 ESMO Asia. LBA5.
[4]Burstein HJ, DeMichele A, Fallowfield L, et al. Endocrine and Targeted Therapy for Hormone Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Metastatic Breast Cancer-Capivasertib-Fulvestrant: ASCO Rapid Recommendation Update. J Clin Oncol. 2024 Mar 13:JCO2400248.
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[6]Rugo HS, Lerebours F, Ciruelos E, et al. Alpelisib plus fulvestrant in PIK3CA-mutated, hormone receptor-positive advanced breast cancer after a CDK4/6 inhibitor (BYLieve): one cohort of a phase 2, multicentre, open-label, non-comparative study. Lancet Oncol. 2021 Apr;22(4):489-498.
[7]Howell SJ, Casbard A, Carucci M, et al. Fulvestrant plus capivasertib versus placebo after relapse or progression on an aromatase inhibitor in metastatic, oestrogen receptor-positive, HER2-negative breast cancer (FAKTION): overall survival, updated progression-free survival, and expanded biomarker analysis from a randomised, phase 2 trial. Lancet Oncol. 2022 Jul;23(7):851-864.
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[10]Smyth LM, Zhou Q, Nguyen B, et al. Characteristics and Outcome of AKT1E17K-Mutant Breast Cancer Defined through AACR Project GENIE, a Clinicogenomic Registry. Cancer Discov. 2020 Apr;10(4):526-535.
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