創新藥賽道投資充滿了不确定性，截止到目前，個人認為，後PD-1時代還尚未出現能夠改寫惡性良性腫瘤治療格局的創新靶點及創新産品。即使當下火熱的Claudin18.2靶點，既往文章也多次提到該靶點蘊含的隐憂。而曾被寄予更多期望的CD47靶點，則一直充滿了坎坷。
——CD47賽道快訊——
吉利德丨Magrolimab（CD47單抗）
2024年2月7日，吉利德宣布終止CD47抗體治療急性髓系白血病（AML）的III期臨床研究，即ENHANCE-3研究。也即意味着FDA對Magrolimab所有治療AML和MDS的臨床研究的臨床研究要求暫停。
2023年7月21日，吉利德将停止III期 ENHANCE研究，該研究探索Magrolimab（CD47抗體）與Azacitidine（阿紮胞苷）聯合治療高危骨髓增生異常綜合症（MDS）的療效。基于計劃中的分析結果 ENHANCE研究已被終止，原因是研究結果無效。該研究中的安全資料與已知的Magrolimab特性和該患者人群中典型的不良事件一緻。吉利德建議停止對MDS患者使用Magrolimab治療。
2023年9月26日，吉利德宣布停止CD47單抗magrolimab用于TP53突變急性髓系白血病（AML）的ENHANCE-2研究。根據一項特别分析，并經獨立資料監督委員會審查後，吉利德認為，與标準治療相比，magrolimab不太可能在TP53突變的AML患者中顯示出生存獲益。研究沒有發現新的安全信号，各治療組之間的安全性相當。
早在2022年1月25日，吉利德宣布部分暫停CD47抗體+阿紮胞苷聯合治療的所有臨床研究。
停止聯用的原因是由于研究者發現在Magrolimab+阿紮胞苷聯合治療臨床研究的不同試驗組中，研究者報告的可疑的意外嚴重副作用（suspected unexpected serious adverse reactions (SUSARs) ）出現明顯的不平衡，FDA要求該聯合治療的臨床研究部分暫停。
綜上所述，随着三項三期臨床均因無益及死亡風險升高而失敗，吉利德徹底放棄了CD47抗體在血液瘤的探索。吉利德以49億美元現金收購獲得Forty Seven核心資産Magrolimab之後，在Magrolimab的臨床開發上屢屢受挫，而另一家在CD47靶點上的先行者—ALX Oncology，開始将目光轉向實體瘤領域。
ALX Oncology丨ALX148 （SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）
2023年10月3日，ALX Oncology 宣布ALX148 （SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）Ⅱ期臨床ASPEN-06的中期資料取得初步療效。ASPEN-06是一項随機，雙盲多中心臨床研究，該臨床主要是評估ALX Oncology 聯合trastuzumab + CYRAMZA + paclitaxel 治療her2陽性胃/胃食管交界癌(GEJ)的療效。
2023年10月3日，CD47賽道的開拓者 ALX Oncology（納斯達克代碼：ALXO）宣布，其ASPEN-06臨床試驗二期中期資料取得積極的結果。該試驗是一項随機多中心國際研究，評估ALX Oncology公司的CD47阻斷劑evorpacept（ALX148，SIRPα V1D1-Fc融合蛋白）+曲妥珠單抗+CYRAMZA®（雷莫西尤單抗）+紫杉醇聯合用于治療HER2陽性的胃/胃食管交界（“GEJ”）癌症患者。這個預先指定的中期分析包括54名二、三線胃/胃食管交界癌症患者的結果，其中包括一定數量之前接受過ENHERTU®（曲妥珠單抗）和免疫檢查點抑制劑治療的患者。患者每兩周接受30mg/kg的evorpacept治療，與曲妥珠單抗、CYRAMZA和紫杉醇的治療周期相一緻。
- 與曲妥珠單抗+CYRAMZA+紫杉醇的對照組相比，evorpacept聯合曲妥珠單抗+CYRAMZA+紫杉醇組顯示出52%的整體療效反應率（ORR），而對照組的ORR為22%。
- evorpacept聯合治療組的中位持續反應時間（mDOR）尚未達到，而對照組為7.4個月。
- evorpacept的安全性與先前的臨床試驗一緻，并且耐受性良好。
- 這些中期結果與RAINBOW研究中CYRAMZA+紫杉醇的療效報告相比占有優勢（ORR為28%，mDOR為4.4個月），RAINBOW研究是二線胃/胃食管交界癌症的治療标準。
ALX Oncology首席醫療官Sophia Randolph醫學博士說：“ASPEN-06臨床試驗驗證了evorpacept與抗惡性良性腫瘤抗體聯合療法在實體瘤治療中的潛力，這些資料突出了該藥物作為一流基礎免疫療法的潛力。”。“此外，ASPEN-06是HER2陽性惡性良性腫瘤的第一個全球随機研究，之前的KEYTRUDA®（pembrolizumab）和ENHERTU被監管允許。我們期待着在2024年第二季度報告正在進行的ASPEN-06第二階段研究的最終分析，并計劃在2024年末啟動ASPEN-06的III期研究。”
突然想起了Keynote811研究，在胃癌領域研究一直敗給O藥的K藥，另辟新徑繞過了Her2-胃癌，選擇聯合療法探索Her2+胃癌，并取得成功。勝者為王的時代，别提怎樣的多藥聯合。
上述為ALX Oncology的pipeline。CD47賽道，也是經曆了衆多坎坷之後，逐漸找準發力點的。
在CD47賽道上，國内衆多企業依然在血液惡性良性腫瘤領域進行拓展，悲喜不同。
宜明昂科丨IMM01（SIRPαFc融合蛋白）
2023年11月8日，宜明昂科釋出公告，FDA已授予靶向CD47的SIRPαFc融合蛋白IMM01聯合阿紮胞甘治療慢性粒單核細胞白血病（CMML）的孤兒藥資格認定。IMM01作為中國首個進入臨床階段的STRPa-Fc融合蛋白，正被開發用于與其他藥物聯合治療多種血癌和實體瘤。
2022年6月宜明昂科正式啟動IMM01與阿紮胞苷聯用的二期對列擴充試驗，結合一期二期臨床試驗的初步資料，由于其雙重控制及良好的安全性，IMM01很有可能成為與阿紮胞苷的聯用對象，在不加劇血液毒性的前提下産生協同惡性良性腫瘤殺傷作用。公開資料顯示，宜明昂科拟于2024年第一季度在中國開展關鍵性臨床試驗。還有三個基于CD47的雙特異性分子IMM0306 (CD47×CD20)、IMM2902 (CD47×HER2)及IMM2520(CD47×PD-L1)，前兩個均為已針對各自靶點進入臨床試驗的全球首創雙特異性分子。
天境生物丨Lemzoparlimab（CD47抗體）
2023年9月22日，天境生物宣布艾伯維終止CD47抗體的合作協定，該決定由艾伯維基于此前的項目終止和政策調整所作出。協定終止從11月20日起效，天境生物重獲CD47抗體的全球權益，協定終止不影響天境生物已經獲得的2億美元預付款+裡程碑金額。Lemzoparlimab目前處于三期臨床階段，與阿紮胞苷聯合一線治療高危MDS。
2024年2月7日，天境生物科技（杭州）有限公司與納斯達克上市公司I-Mab達成協定，将I-Mab全部中國業務、團隊及管線與公司現有管線及資産進行整合重組。與此同時，天境生物科技（杭州）有限公司還宣布完成超5億元人民币C1輪融資。本輪融資由泰珑投資、和達大健康基金、I-Mab、杭州錢塘城發科技服務有限公司、Bruggemoon Limited、甯波開投瀚潤資本共同投資。
綜上所述，創新藥的投資必須要有一定的專業背景，盲目投資是最大的風險。我們還是要回顧CD47本身的作用機制和成藥缺陷，以尋求合适的産品疊代更新。
——CD47介紹——
明星靶點CD47，研發過程一波三折，也是飽受争議的一個靶點，因為從理論到實踐是有很大的差距的，在新基藥業暫停了相關試驗後，更是讓CD47蒙上了陰影。而随着龍頭公司Forty Seven被Gilead以49億美金的價格收購，受到的關注逐漸增多。相繼有吉利德、艾伯維、勃林格殷格翰等大型藥企布局該靶點，賽道逐漸又熱絡起來。
| 收購方 | 研發方 | 價格 |
| 勃林格殷格翰 | Surface Oncology | 3700萬美元 |
| 吉列德 | Forty Seven | 49億美元 |
| 艾伯維 | 天境生物 | 19.4億美元 |
| 輝瑞 | Trillium Therapeutics | 2500萬美元 |
在 醫藥界的蘋果，抗病毒藥物研發一哥吉列德公司的奇迹之路 一文中，對于吉列德公司有過介紹，大手筆收購目前臨床開發速度最快的CD47龍頭Forty Seven，相信是非常看好這賽道。但在搜集和整理資料的過程，越發覺得，CD47為何如此受争議。
CD47資訊
| 英文名稱：Cluster of Differentiation 47 | 上市藥物數量：0 |
| 中文名稱：分化群47 | 臨床藥物數量：20 |
| 靶點别稱：Protein MER6，Integrin-associated protein，Antigenic surface determinant protein OA3，Leukocyte surface antigen CD47，CD47，MER6，CD_antigen: CD47 | 最高研發階段：臨床三期 |
CD47信号路徑
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資料來源：Forty Seven公開資料
惡性良性腫瘤細胞上高表達的CD47，能夠向巨噬細胞傳遞“别吃我”信号（與巨噬細胞表面的SIRPα結合），并戰勝惡性良性腫瘤細胞上表達的“吃我”信号（如鈣網織蛋白等），進而屏蔽巨噬細胞的吞噬功能。那麼，如果利用單抗等來阻斷CD47/SIRPα信号通路，就可以恢複巨噬細胞對惡性良性腫瘤細胞的吞噬，這當然是一種理想的狀态。但一旦可行，就可以具備廣譜的抗癌能力。是以這賽道，具備超強的吸引力。
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CD47在惡性良性腫瘤發展和維持紅細胞平衡中扮演的作用
但是CD47靶點成藥最不可回避的問題就是安全性問題，CD47也參與維持體内紅細胞的平衡：CD47在體内的紅細胞表面也會表達，在衰老紅細胞表面，CD47表達量下調或發生構象改變，“别吃我”信号降低，同時磷脂酰絲氨酸等“吃我”信号的表達提升，促進巨噬細胞對衰老紅細胞的吞噬。CD47治療藥物殺傷惡性良性腫瘤細胞的同時，會不可避免的誤傷紅細胞。
——成藥理論缺陷——
在終止的幾項試驗結果，也驗證了這一點。貧血、血小闆減少症等已經成為部分在研CD47待選物的攔路虎。是以，CD47藥物開發的核心，就是如何在保護紅細胞的同時，最大程度地殺傷惡性良性腫瘤細胞， 也是我為何對于當下所謂的三抗和四抗等産品的持疑。人體免疫系統是非常精密的系統，觸發的靶點越少，引起的副反應才會更低，才更具有成藥的可能。
CD47靶向藥物的4種抗惡性良性腫瘤機制
作用機理主要包括上圖4個方面。其中，最為核心的兩種作用機制是：阻斷CD47/SIRPα“别吃我“信号誘發的巨噬細胞吞噬作用、或是由單克隆抗體Fc端引起的傳統效應功能，如ADCC（抗體依賴的細胞介導的細胞毒性作用）和CDC作用（補體依賴的細胞毒性作用）。
兩種機制也是一把雙刃劍，這兩種效應中，如果Fc端引起ADCC和CDC作用過強，那麼必然會大量殺傷紅細胞，造成嚴重的毒性問題。但相反，若完全摒棄Fc端介導的效應，隻依賴CD47/SIRPα信号通路本身發揮的生物學功能，則并不足以激活顯著的抗惡性良性腫瘤應答。這種進退維谷的處境，讓CD47藥物的開發從一開始便陷入僵局。
以Celgene、Forty Seven、Arch Oncology、Surface Oncology為代表的主流做法是，開發Fc端為IgG4型的CD47抗體，而不是能夠引發強烈ADCC和CDC效應的IgG1型抗體。這樣的政策将降低對紅細胞、血小闆的影響，但已有大量資料證明用IgG4替代IgG1将大幅削弱CD47單抗對于惡性良性腫瘤細胞的殺傷能力。
安全性是提高了，但藥效降低，也是可以預見的事實。是以，在臨床試驗方案政策制定時，CD47單抗與其他藥物的聯用，就成為主流方案。特别是聯用本身需要巨噬細胞和自然殺傷細胞吞噬作用、依賴ADCC效應發揮抗惡性良性腫瘤效果的靶向藥。或是能夠調節免疫系統的PD-1/PD-L1抑制劑。我們自然會想到，基于CD47的雙特異性抗體也自然是另一個可能的研發方向。
第二種解決方案是降低CD47藥物對紅細胞的結合能力，進而避免對紅細胞的殺傷，Trillium采用的就是這種政策。Trillium的産品TTI-621是SIRP 蛋白與抗體Fc端組成的融合蛋白，對紅細胞隻有微弱的結合能力（可能與紅細胞膜上CD47的構象改變有關），是以可以使用殺傷作用更強的IgG1型Fc端。但TTI-621仍然能夠與人血小闆和白細胞結合，是以仍有可能導緻血小闆減少症或白細胞減少症。
另外，提高安全性的方式就是通過“小劑量誘導+有效劑量維持”的給藥方案，對于貧血副作用降低起到了一定的效果。
國内布局CD47的企業不少，天境生物、信達生物、宜明昂科、康方生物都有參與。
以自己跟蹤過的康方生物的CD47的人源化單抗（AK117，IgG4 亞型）為例，看下具體國内Biotech企業在該靶點的工程化改造技術和相應的安全性資料。
在第35屆惡性良性腫瘤免疫治療學會年會（SITC 2020）上，康方生物（9926.HK）以壁報的形式展示公司自主研發的下一代靶向CD47的人源化單抗（AK117）的首次人體臨床研究進展，标題為《一項評估下一代抗CD47單抗（AK117）用于治療複發/難治性的晚期或轉移性實體瘤或淋巴瘤患者的安全性、藥代動力學和抗惡性良性腫瘤活性的I期臨床研究》。
AK117正在澳洲開展晚期實體瘤和淋巴瘤患者的劑量遞增臨床試驗，目前20mg/kg QW隊列的受試者給藥正在籌備中。AK117的研究顯示：
- AK117在已完成的0.3mg/kg，1mg/kg和3mg/kg以及正在進行的10mg/kg QW隊列的受試者中，均未發生藥物相關的貧血症狀，無與治療相關的3級或以上不良事件，是以無需使用預激劑量（priming dose）；
- 各隊列受試者對藥物耐受性良好，無劑量限制性毒性(DLT)事件發生；
- 受試者外周血T細胞的CD47的受體占有率在3mg/kg QW隊列達到并維持100%的水準；
在臨床前研究中，AK117在保有良好的抗原結合活性、促吞噬活性及抗惡性良性腫瘤的藥理學活性的同時，展示出了差別于其它抗CD47抗體藥物的差異化特征：
- AK117不引起紅細胞聚集；
- AK117介導巨噬細胞對紅細胞吞噬的活性顯著弱于對惡性良性腫瘤細胞的吞噬；
- 相較于其他CD47抗體所表現出的明顯貧血症狀，AK117在食蟹猴中僅出現輕微的紅細胞變化，并且未觀察到對血小闆的毒性作用。
2021年7月，AK117完成澳洲I期劑量爬坡試驗，AK117在各個劑量爬坡隊列受試者（0.3mg/kg - 45mg/kg QW）中均未發生DLT（劑量限制性毒性）和未出現有臨床意義的貧血，各隊列受試者對藥物耐受性良好，無需使用低劑量預激給藥。獲得國家藥品監督管理局（NMPA）準許，開展聯合阿紮胞苷治療急性髓系白血病（AML）的Ib/II期臨床研究。
理論到實踐，真的有很長的路要走，中間的摸索過程，崎岖宛轉。CD47這個準成藥靶點，需要更多精巧的設計摸索，特别期待CD47靶點，能夠通過解決毒副作用，即使減損療效，也能通過聯用和雙抗等技術疊代實作成藥的可能。