編者按：近日，同類領先的GLP-1受體（GLP-1R）/胰高糖素受體（GCGR）雙重激動劑瑪仕度肽（研發代碼：IBI362）在中國超重/肥胖受試者中進行的Ⅱ期臨床研究的第一階段結果發表在《自然》（Nature）子刊Nature Communications雜志[1]。該研究由北京大學人民醫院紀立農教授擔任主要研究者。研究結果顯示，瑪仕度肽減重效果快速且強勁，安全性和耐受性良好，并可為患者帶來全面心血管代謝綜合獲益。
值得關注的是，這項研究近期被Nature Communications評選為全球臨床轉化醫學領域最重要的50個研究之一[2]，并被列為主編精選研究（Editor's Highlights）[3]，提示該項研究成果在科學界受到認可，為該領域的臨床轉化醫學做出顯著貢獻。
超重和肥胖，常常與高血糖、高血壓、血脂異常和高尿酸血症相伴，是導緻非傳染性疾病相關死亡不斷增長的主要原因之一，對公共健康構成巨大威脅。過去40年，超重和肥胖患病率迅速增長，目前中國成人超重/肥胖患病率已達50%以上[4]。
多方面證據表明，體重減輕5%~15%可顯著改善代謝紊亂，并降低2型糖尿病、心血管疾病、代謝性肝病和其他肥胖相關合并症的發生風險[5]。中國專家共識[6]建議，對于肥胖成人或伴有體重相關合并症的超重成人，如果經過3~6個月的飲食或運動幹預，體重仍未得到充分控制，可以考慮藥物治療。然而，目前中國獲批的減重治療藥物非常有限，遠不能滿足臨床需求。
瑪仕度肽是同類領先也是全球首個進入臨床Ⅲ期研究的新一代GLP-1R/GCGR雙重激動劑。除了通過激動GLP-1R促進胰島素分泌、降低血糖和減輕體重外，還可通過激動GCGR增加能量消耗，增強減重療效，同時改善肝髒脂肪代謝。其Ⅱ期臨床結果近日發表在《自然》（Nature）子刊Nature Communications雜志[1]上。
獨特研究設計，探索超重/肥胖治療的合适劑量
這項為期24周的臨床研究旨在成人超重/肥胖受試者中探讨瑪仕度肽的合适劑量，并初步觀察劑量相關安全性和療效結果。本次發表的第一階段部分，目的是評估3種劑量（3 mg、4.5 mg和6 mg）的瑪仕度肽每周一次皮下注射給藥在超重或肥胖受試者中的減重療效及安全性。
研究共納入248例肥胖[體重指數（BMI）≥28.0 kg/m2]或超重（24.0 kg/m2≤BMI<28.0 kg/m2）且伴有≥1種肥胖相關并發症的受試者，随機接受瑪仕度肽3 mg、4.5 mg、6 mg或安慰劑每周一次皮下注射治療，治療為期24周。
研究主要終點是第24周時相對于基線的體重百分比變化，次要療效終點包括：①基線至第24周減重≥5%及≥10%的受試者比例；②第24周體重、腰圍和BMI的變化；③第24周HbA1c、空腹血糖和空腹胰島素的變化；④第24周心血管風險因素（血壓、總膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇和甘油三酯）的變化；⑤第12周和第24周尿酸和谷丙轉氨酶（ALT）的變化、IWQOL-Lite評分（評估生活品質）的變化。安全終點包括安全性、耐受性和免疫原性。
納入16.1%超重患者，充實中國超重人群GLP-1RA類藥物減重證據
既往研究表明，中國人群在相同BMI水準可能相較西方人群具有較高的體脂含量和較高的心血管風險[7]。中國超重和肥胖BMI标準（分别為24 kg/m2和28 kg/m2）低于世界衛生組織的标準。最新資料顯示，34.3%的中國成人屬于超重（BMI 24~28 kg/m2）[1]。是以，研究中國超重成人對GLP-1RA類藥物的治療反應具有重要意義。
盡管GLP-1RA類藥物已在國外進行諸多減重療效研究，但在中國超重人群中的研究資料非常有限。例如，司美格魯肽2.4 mg在亞洲人群的減重研究中納入了80%的中國患者，但排除了BMI<27 kg/m2的參與者（即排除了BMI 24~27 kg/m2的超重人群）[8]。而在這項瑪仕度肽的研究中，基線時有16.1%的參與者超重。是以，其結果能夠為瑪仕度肽在中國超重成人體重管理中的适用性提供重要證據。
體重下降快速且強效，在GLP-1RA類藥物中頗具競争力
研究結果顯示，第24周時，安慰劑組體重自基線增加1.0%，而瑪仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg組體重分别下降6.7%、10.4%和11.3%（圖1），相較安慰劑組的治療差異分别為-7.7%、-11.4%和-12.3%。
圖1. 體重療效終點
第24周時，瑪仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg組體重較基線降幅≥5.0%的受試者比例分别達58.1%、82.5%和80.3%，安慰劑組為4.8%；體重較基線降幅≥10.0%的受試者比例分别達19.4%、49.2%和50.8%，安慰劑組為0%（圖1）。
BMI結果與體重結果保持一緻。第24周時，瑪仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg組BMI分别自基線下降2.3 kg/m2、3.3 kg/m2和3.6 kg/m2，安慰劑組BMI自基線增加0.4 kg/m2。
該研究中，瑪仕度肽的減重效果與其他療效優異的GLP-1RA類藥物在減重方面的臨床試驗中觀察到的結果相比，具有相當競争力。
降低腰圍、血壓、血脂等心血管危險因素，帶來全面心血管代謝綜合獲益
與既往開展的GLP-1RA臨床試驗結果類似，這項研究同樣觀察到患者在接受瑪仕度肽治療後血糖、血壓、血脂、腰圍、轉氨酶水準均得到一定程度的改善（表1）。
表1. 第24周時心血管代謝危險因素的變化
其中，血糖及胰島素水準改善的結果表明，中國超重或肥胖但不伴有糖尿病的成人中，瑪仕度肽具有改善糖代謝和減輕胰島素抵抗的作用。
另外，值得注意的是，第24周時，瑪仕度肽3 mg、4.5 mg和6 mg組患者尿酸的平均降幅分别達48.6 μmol/L、54.9 μmol/L、72.6 μmol/L。迄今為止，在其他GLP-1類藥物開展的大規模随機對照臨床研究中，并未有血尿酸下降的報道。
由于這些代謝名額多為心血管疾病的獨立危險因素，是以，瑪仕度肽治療可能改善患者心血管結局，有待開展長期臨床研究來進一步驗證。
安全性及耐受性良好，未發生藥物相關嚴重不良事件或導緻永久停藥
慢性體重管理通常需要長期用藥，無法忍受的胃腸道不良事件可能導緻患者早期停藥。是以，藥物良好的安全性和耐受性至關重要。
本研究中，瑪仕度肽引起的最常見不良事件主要是胃腸道症狀，包括惡心、腹瀉和嘔吐，與GLP-1RA類藥物的特征一緻。絕大多數患者的胃腸道症狀發生于劑量滴定期，為輕/中度且持續時間短暫，可通過對症治療或降低瑪仕度肽劑量來緩解症狀。
更重要的是，本研究中沒有發生經研究者判定與瑪仕度肽相關的嚴重不良事件或任何導緻研究藥物永久停用的不良事件。瑪仕度肽良好的耐受性和安全性将確定患者能夠遵從治療，保持良好依從性，進而長期獲益。
總結
作為同類領先的新一代GLP-1R/GCGR雙重激動劑，瑪仕度肽本次發表的Ⅱ期臨床研究結果展現了其顯著的減重療效、良好的安全性和耐受性，同時帶來全面心血管代謝綜合獲益。而該研究被國際頂尖期刊Nature Communications評選為臨床轉化醫學領域最重要的50個研究之一并被列為主編精選研究，展現了其重要的臨床意義。對于中國超重/肥胖患者而言，瑪仕度肽将是非常值得期待的一種減重治療選擇。
參考文獻
1. Ji L, Jiang H, Cheng Z, et al. A phase 2 randomised controlled trial of mazdutide in Chinese overweight adults or adults with obesity. Nat Commun. 2023; 14(1): 8289.
2.https://www.nature.com/collections/ecgchegdhe
3.https://www.nature.com/ncomms/editorshighlights
4. Zeng Q, Li N, Pan XF, et al. Clinical management and treatment of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(6): 393-405.
5. Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM, et al. American association of clinical endocrinologists and American college of endocrinology comprehensive clinical practice guidelines for medical care of patients with obesity: Executive summary. Endocr Pract. 2016; 22: 842–884.
6. 中華醫學會健康管理學分會, 中國營養學會臨床營養分會, 全國衛生産業企業管理協會醫學營養産業分會, 等. 超重或肥胖人群體重管理流程的專家共識(2021年). 中華健康管理學雜志. 2021; 15(4): 317-322.
7. Pan XF, Wang L, Pan A. Epidemiology and determinants of obesity in China. Lancet Diabetes Endocrinol. 2021; 9(6): 373-392.
8. Efficacy and safety of once weekly semaglutide 2.4 mg for weight management in a predominantly Asian population with overweight or obesity in the STEP 7 randomised clinical trial. https://sciencehub.novonordisk.com/congresses/eco2023/Yang.html.