淋巴結切除術在晚期卵巢癌中的潛在作用：三項前瞻性随機 III 期多中心試驗的聯合探索性分析
目的
初次手術後進行鉑類/紫杉烷類化療是晚期卵巢癌的标準治療方法。完全減瘤的預後作用已得到充分描述。然而，系統性盆腔和主動脈旁淋巴結切除術的影響及其與生物因素的互相作用尚未完全确定。
方法
這是對 1995 年至 2002 年間進行的三項前瞻性随機試驗（Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom 試驗 3、5 和 7）的探索性分析，研究了晚期卵巢癌中鉑類/紫杉烷類化療方案。
結果
對一千九百二十四名患者進行了分析。淋巴結切除術與無明顯殘留病竈的患者的較高生存率相關。在接受和未接受淋巴結切除術的患者中，中位生存時間分别為 103 個月和 84 個月，5 年生存率分别為 67.% 和 59.2% ( P = .0166)；多變量分析證明淋巴結清掃術對總生存期有顯着影響（OS；風險比 [HR] = 0.74；95% CI，0.59 至 0.94；P = 0.0123）。對于殘留惡性良性腫瘤小于 1 cm 的小患者，淋巴結切除術對 OS 的影響幾乎沒有達到顯着性（HR = 0.85；95% CI，0.72 至 1.00；P = .0497）。對于有小殘留惡性良性腫瘤和臨床可疑淋巴結的患者，淋巴結切除術可使 5 年 OS 提高 16%（對數秩檢驗，P = .0038）。
結論
晚期卵巢癌的淋巴結切除術可能主要為完全腹膜内減瘤的患者帶來益處。然而，這一假設應該在前瞻性随機試驗的背景下得到證明。
介紹
上皮性卵巢癌是女性癌症死亡的第五大常見原因，并且仍然是美國和歐洲婦科癌症相關死亡的主要原因。晚期卵巢癌的主要治療方法是初次手術，旨在完全切除所有可見惡性良性腫瘤材料，然後進行包括鉑類和紫杉醇在内的聯合化療。雖然内科治療是同質的，但手術治療卻是異質的。惡性良性腫瘤擴散和患者特征決定個體化手術治療。是以，手術的方式和結果取決于惡性良性腫瘤的可切除性和患者耐受廣泛手術的能力。異質性的進一步來源是手術技能、基礎設施和能力。卵巢癌的手術結果通常根據術後殘留惡性良性腫瘤的數量進行分類。如果沒有留下肉眼可見的惡性良性腫瘤，則認為切除已完成。如果手術後殘留任何可見惡性良性腫瘤，則根據其最大直徑進行分類。以前的定義将導緻最大直徑達 1 厘米的殘餘惡性良性腫瘤的手術歸類為最佳減瘤術，而導緻任何較大殘餘惡性良性腫瘤的手術則定義為次優減瘤術。完全和/或最佳減瘤的預後價值已多次報道并在荟萃分析中得到證明。據報道，淋巴擴散是早期和晚期卵巢癌的一個共同特征。包括國際婦産科聯合會所有階段在内的未標明系列報告稱，通過系統淋巴結切除術檢測到的淋巴結轉移率為 44% 至 53%。一項針對僅限于骨盆的卵巢癌的前瞻性研究表明，通過系統性骨盆和主動脈旁淋巴結切除術診斷的淋巴結轉移率為 22%。在晚期疾病中進行系統淋巴結切除術後，這一比率增至 70%。綜合淋巴結分期在早期卵巢癌中的預後作用已認證前瞻性試驗的探索性分析和大型流行病學系列研究得以确定。後者不僅提示淋巴結清掃術後的階段遷移效應，而且顯示淋巴結清掃對淋巴結陽性患者預後的影響，進而表明治療效果。這一觀察結果無法在前瞻性随機試驗中得到證明；然而，該試驗在生存分析方面動力不足。
與實作腹膜内減滅術相關的淋巴結切除術的幾種臨床情況可以單獨讨論。首先，腹膜内減滅術導緻殘餘惡性良性腫瘤大于1厘米的患者就殘餘惡性良性腫瘤物質的最大直徑而言根本不會從淋巴結切除術中受益。其次，淋巴結體積大但已完全或幾乎完全腹膜内減瘤的患者可以通過減小殘餘惡性良性腫瘤的大小來切除增大的轉移淋巴結，進而受益。第三，對沒有臨床可疑淋巴結和腹腔内小的殘留病竈的患者進行淋巴結切除術可能不會改變殘留病竈的狀态，但可能會減少可能對化療産生耐藥性的惡性良性腫瘤負荷。後一種假設經過國際多中心淋巴結切除術試驗的檢驗，該試驗顯示系統性淋巴結切除術對無進展生存期 (PFS) 具有有益影響。然而，該試驗沒有報告生存獲益，一些作者得出結論，系統性淋巴結切除術不應再被視為晚期卵巢癌的标準治療。這一結論對于肉眼完全腹膜内切除的患者可能不正确，因為該亞組對國際多中心淋巴結切除術試驗的結果沒有實質性貢獻。該試驗中隻有 37% 的患者（427 名患者中的 159 名）進行了宏觀完全切除，并且由于預後較好，該亞組所觀察到的事件比例可能更低，是以對結果的影響很小。國際多中心淋巴結切除術試驗表明，臨床上不可疑的淋巴結中有 28% 發生轉移性疾病。其他人也證明了術中觸診診斷淋巴結轉移的可靠性較差，這可能是由于轉移性和非轉移性淋巴結大小相似所緻。
最後，對于宏觀完全腹膜内減滅術的患者，系統性淋巴結切除術理論上可能會增加腹膜後疾病的完全切除，進而使那些在沒有淋巴結切除術的情況下患有未确診的殘留腹膜後疾病的患者實作真正的宏觀完全切除狀态。一項前瞻性化療試驗的回顧性系列和探索性分析通過證明淋巴結切除術對預後的影響支援了這一假設。後者得到了監測、流行病學和最終結果資料庫分析的支援。評估系統性淋巴結切除術在晚期卵巢癌和完全腹膜内切除術中潛在作用的前瞻性随機試驗的資料仍然無法獲得。是以，Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie 研究小組決定對晚期卵巢癌三項連續前瞻性随機試驗中納入的一大群患者進行分析，以評估淋巴結切除術對 PFS 和總生存期 (OS) 的潛在影響，并确定後續研究的基礎關于這個問題的前瞻性試驗（卵巢惡性良性腫瘤淋巴結切除術方案）。
讨論
淋巴擴散是晚期上皮性卵巢癌的共同特征。組織病理學報告顯示隊列 1 中 52.2% 的患者出現淋巴結陽性。這一比率與其他表明超過 50% 的晚期疾病患者出現淋巴結轉移的報告非常吻合。淋巴結陽性不能通過影像學或術中觸診來可靠診斷，是以，觀察到的陽性淋巴結率主要取決于淋巴結切除術的完整性。在我們的系列研究中，接受盆腔和主動脈旁淋巴結切除術、術中沒有可疑淋巴結的患者中有 24.8% 出現組織學陽性淋巴結，而接受不太明确的不完全腹膜後手術的患者中，這一比例為 17.1%。當将有限淋巴結清掃術與系統性淋巴結切除術進行比較時，其他人也報告了類似的觀察結果，這可能是因為幾乎三分之一的陽性淋巴結在臨床上不值得懷疑，并且可能在不完全淋巴結清掃術期間被遺漏。是以，完全淋巴結切除術作為分期手術的作用已得到充分确立，提供了與預後相關的資訊。然而，盡管許多作者和回顧性單機構系列提出了建議，但淋巴結切除術作為治療方法的作用還不太被接受。一項前瞻性國際淋巴結切除術研究将系統性盆腔和主動脈旁淋巴結切除術與僅切除腫大淋巴結的一組主要不完全但所謂的最佳減瘤患者進行比較，發現對 PFS 具有顯着益處，但對 OS 沒有顯着益處。我們的資料表明，根據臨床淋巴結狀态和殘餘腹膜内惡性良性腫瘤定義的特定亞組具有生存獲益。在無殘留病竈的患者中觀察到聯合淋巴結切除術對生存的顯着影響，但在有小殘留病竈的患者中則沒有觀察到。
僅限于已知臨床淋巴結狀态的患者的進一步詳細分析顯示，僅對術前或術中存在可疑淋巴結的患者具有顯着的生存獲益，表明該手術作為通過切除肉眼可見惡性良性腫瘤進行減瘤的一部分的作用。我們的觀察支援後一種作用，即超過 90% 臨床可疑淋巴結的患者具有組織學陽性淋巴結。
殘留病竈和臨床淋巴結狀況的結合顯示，淋巴結切除術對小殘留病竈和臨床可疑淋巴結的患者有顯着影響，但對小殘留惡性良性腫瘤和臨床未受影響淋巴結的患者沒有顯着影響。這與其他資料形成鮮明對比，其他資料表明淋巴結切除術即使對于肉眼可見殘留疾病的患者也具有積極影響。我們的資料不支援對有殘餘腹膜内疾病的患者進行淋巴結切除術的任何建議，除非淋巴結清掃會将殘餘疾病狀态從大量改變為最小。對肉眼可見殘留病竈且無可疑淋巴結的患者進行淋巴結切除術時，必須平衡約 6 個月12的無進展生存期 (PFS) 的小收益與手術發病率的增加，包括失血量增加、輸血率增加以及 7% 至 22% 的患者出現淋巴囊腫或淋巴水腫。
腹膜内完全切除和可疑淋巴結的患者亞組無法分析，因為幾乎所有這種情況的患者都接受了淋巴結切除術。最後，腹膜内完全切除且臨床上未受影響淋巴結的患者如果接受淋巴結切除術，将獲得 43 個月的顯着生存獲益。這一觀察結果可能表明，淋巴結切除術通過去除未腫大淋巴結中肉眼看不見的惡性良性腫瘤殘餘物來補充完整的肉眼可見腹膜内減滅術。如前所述，大約三分之一的患者觀察到這種情況。
盡管我們在晚期卵巢癌方面的資料令人印象深刻，但對其解釋應謹慎對待。我們的回顧性研究不能排除患者分布方面的偏差。我們試圖通過進行多變量分析來減少潛在的偏差，同時考慮所有已知的預後惡性良性腫瘤和患者變量。然而，是否進行淋巴結切除術的決定并非由随機配置設定決定，而是由每位外科醫生自行決定。我們不能排除這樣一種可能性，即未包含在調整小組中并且僅根據外科醫生的直覺（但未包含在病例報告表中）意識到的預後因素使我們的隊列産生了偏差。是以，我們使用這些結果僅用于為晚期卵巢癌患者進行前瞻性随機試驗生成假設，該患者已接受完全腹膜内惡性良性腫瘤切除且無臨床可疑淋巴結（卵巢惡性良性腫瘤淋巴結切除術方案由德國研究基金會資助）。這項研究已經開始招募，并對沒有肉眼可見殘留腹内惡性良性腫瘤的患者進行系統性淋巴結切除術與未進行淋巴結切除術的比較，可能會闡明這個重要問題。在此之前，我們的資料表明，淋巴結切除術應僅限于切除臨床可疑淋巴結轉移改善殘留疾病狀态的患者。
Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three prospectively randomized phase III multicenter trials - PubMed