淋巴结切除术在晚期卵巢癌中的潜在作用：三项前瞻性随机 III 期多中心试验的联合探索性分析
目的
初次手术后进行铂类/紫杉烷类化疗是晚期卵巢癌的标准治疗方法。完全减瘤的预后作用已得到充分描述。然而，系统性盆腔和主动脉旁淋巴结切除术的影响及其与生物因素的相互作用尚未完全确定。
方法
这是对 1995 年至 2002 年间进行的三项前瞻性随机试验（Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe Ovarialkarzinom 试验 3、5 和 7）的探索性分析，研究了晚期卵巢癌中铂类/紫杉烷类化疗方案。
结果
对一千九百二十四名患者进行了分析。淋巴结切除术与无明显残留病灶的患者的较高生存率相关。在接受和未接受淋巴结切除术的患者中，中位生存时间分别为 103 个月和 84 个月，5 年生存率分别为 67.% 和 59.2% ( P = .0166)；多变量分析证实淋巴结清扫术对总生存期有显着影响（OS；风险比 [HR] = 0.74；95% CI，0.59 至 0.94；P = 0.0123）。对于残留肿瘤小于 1 cm 的小患者，淋巴结切除术对 OS 的影响几乎没有达到显着性（HR = 0.85；95% CI，0.72 至 1.00；P = .0497）。对于有小残留肿瘤和临床可疑淋巴结的患者，淋巴结切除术可使 5 年 OS 提高 16%（对数秩检验，P = .0038）。
结论
晚期卵巢癌的淋巴结切除术可能主要为完全腹膜内减瘤的患者带来益处。然而，这一假设应该在前瞻性随机试验的背景下得到证实。
介绍
上皮性卵巢癌是女性癌症死亡的第五大常见原因，并且仍然是美国和欧洲妇科癌症相关死亡的主要原因。晚期卵巢癌的主要治疗方法是初次手术，旨在完全切除所有可见肿瘤材料，然后进行包括铂类和紫杉醇在内的联合化疗。虽然内科治疗是同质的，但手术治疗却是异质的。肿瘤扩散和患者特征决定个体化手术治疗。因此，手术的方式和结果取决于肿瘤的可切除性和患者耐受广泛手术的能力。异质性的进一步来源是手术技能、基础设施和能力。卵巢癌的手术结果通常根据术后残留肿瘤的数量进行分类。如果没有留下肉眼可见的肿瘤，则认为切除已完成。如果手术后残留任何可见肿瘤，则根据其最大直径进行分类。以前的定义将导致最大直径达 1 厘米的残余肿瘤的手术归类为最佳减瘤术，而导致任何较大残余肿瘤的手术则定义为次优减瘤术。完全和/或最佳减瘤的预后价值已多次报道并在荟萃分析中得到证实。据报道，淋巴扩散是早期和晚期卵巢癌的一个共同特征。包括国际妇产科联合会所有阶段在内的未选定系列报告称，通过系统淋巴结切除术检测到的淋巴结转移率为 44% 至 53%。一项针对仅限于骨盆的卵巢癌的前瞻性研究表明，通过系统性骨盆和主动脉旁淋巴结切除术诊断的淋巴结转移率为 22%。在晚期疾病中进行系统淋巴结切除术后，这一比率增至 70%。综合淋巴结分期在早期卵巢癌中的预后作用已通过前瞻性试验的探索性分析和大型流行病学系列研究得以确定。后者不仅提示淋巴结清扫术后的阶段迁移效应，而且显示淋巴结清扫对淋巴结阳性患者预后的影响，从而表明治疗效果。这一观察结果无法在前瞻性随机试验中得到证实；然而，该试验在生存分析方面动力不足。
与实现腹膜内减灭术相关的淋巴结切除术的几种临床情况可以单独讨论。首先，腹膜内减灭术导致残余肿瘤大于1厘米的患者就残余肿瘤物质的最大直径而言根本不会从淋巴结切除术中受益。其次，淋巴结体积大但已完全或几乎完全腹膜内减瘤的患者可以通过减小残余肿瘤的大小来切除增大的转移淋巴结，从而受益。第三，对没有临床可疑淋巴结和腹腔内小的残留病灶的患者进行淋巴结切除术可能不会改变残留病灶的状态，但可能会减少可能对化疗产生耐药性的肿瘤负荷。后一种假设经过国际多中心淋巴结切除术试验的检验，该试验显示系统性淋巴结切除术对无进展生存期 (PFS) 具有有益影响。然而，该试验没有报告生存获益，一些作者得出结论，系统性淋巴结切除术不应再被视为晚期卵巢癌的标准治疗。这一结论对于肉眼完全腹膜内切除的患者可能不正确，因为该亚组对国际多中心淋巴结切除术试验的结果没有实质性贡献。该试验中只有 37% 的患者（427 名患者中的 159 名）进行了宏观完全切除，并且由于预后较好，该亚组所观察到的事件比例可能更低，因此对结果的影响很小。国际多中心淋巴结切除术试验表明，临床上不可疑的淋巴结中有 28% 发生转移性疾病。其他人也证实了术中触诊诊断淋巴结转移的可靠性较差，这可能是由于转移性和非转移性淋巴结大小相似所致。
最后，对于宏观完全腹膜内减灭术的患者，系统性淋巴结切除术理论上可能会增加腹膜后疾病的完全切除，从而使那些在没有淋巴结切除术的情况下患有未确诊的残留腹膜后疾病的患者实现真正的宏观完全切除状态。一项前瞻性化疗试验的回顾性系列和探索性分析通过证明淋巴结切除术对预后的影响支持了这一假设。后者得到了监测、流行病学和最终结果数据库分析的支持。评估系统性淋巴结切除术在晚期卵巢癌和完全腹膜内切除术中潜在作用的前瞻性随机试验的数据仍然无法获得。因此，Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie 研究小组决定对晚期卵巢癌三项连续前瞻性随机试验中纳入的一大群患者进行分析，以评估淋巴结切除术对 PFS 和总生存期 (OS) 的潜在影响，并确定后续研究的基础关于这个问题的前瞻性试验（卵巢肿瘤淋巴结切除术方案）。
讨论
淋巴扩散是晚期上皮性卵巢癌的共同特征。组织病理学报告显示队列 1 中 52.2% 的患者出现淋巴结阳性。这一比率与其他表明超过 50% 的晚期疾病患者出现淋巴结转移的报告非常吻合。淋巴结阳性不能通过影像学或术中触诊来可靠诊断，因此，观察到的阳性淋巴结率主要取决于淋巴结切除术的完整性。在我们的系列研究中，接受盆腔和主动脉旁淋巴结切除术、术中没有可疑淋巴结的患者中有 24.8% 出现组织学阳性淋巴结，而接受不太明确的不完全腹膜后手术的患者中，这一比例为 17.1%。当将有限淋巴结清扫术与系统性淋巴结切除术进行比较时，其他人也报告了类似的观察结果，这可能是因为几乎三分之一的阳性淋巴结在临床上不值得怀疑，并且可能在不完全淋巴结清扫术期间被遗漏。因此，完全淋巴结切除术作为分期手术的作用已得到充分确立，提供了与预后相关的信息。然而，尽管许多作者和回顾性单机构系列提出了建议，但淋巴结切除术作为治疗方法的作用还不太被接受。一项前瞻性国际淋巴结切除术研究将系统性盆腔和主动脉旁淋巴结切除术与仅切除肿大淋巴结的一组主要不完全但所谓的最佳减瘤患者进行比较，发现对 PFS 具有显着益处，但对 OS 没有显着益处。我们的数据表明，根据临床淋巴结状态和残余腹膜内肿瘤定义的特定亚组具有生存获益。在无残留病灶的患者中观察到联合淋巴结切除术对生存的显着影响，但在有小残留病灶的患者中则没有观察到。
仅限于已知临床淋巴结状态的患者的进一步详细分析显示，仅对术前或术中存在可疑淋巴结的患者具有显着的生存获益，表明该手术作为通过切除肉眼可见肿瘤进行减瘤的一部分的作用。我们的观察支持后一种作用，即超过 90% 临床可疑淋巴结的患者具有组织学阳性淋巴结。
残留病灶和临床淋巴结状况的结合显示，淋巴结切除术对小残留病灶和临床可疑淋巴结的患者有显着影响，但对小残留肿瘤和临床未受影响淋巴结的患者没有显着影响。这与其他数据形成鲜明对比，其他数据表明淋巴结切除术即使对于肉眼可见残留疾病的患者也具有积极影响。我们的数据不支持对有残余腹膜内疾病的患者进行淋巴结切除术的任何建议，除非淋巴结清扫会将残余疾病状态从大量改变为最小。对肉眼可见残留病灶且无可疑淋巴结的患者进行淋巴结切除术时，必须平衡约 6 个月12的无进展生存期 (PFS) 的小收益与手术发病率的增加，包括失血量增加、输血率增加以及 7% 至 22% 的患者出现淋巴囊肿或淋巴水肿。
腹膜内完全切除和可疑淋巴结的患者亚组无法分析，因为几乎所有这种情况的患者都接受了淋巴结切除术。最后，腹膜内完全切除且临床上未受影响淋巴结的患者如果接受淋巴结切除术，将获得 43 个月的显着生存获益。这一观察结果可能表明，淋巴结切除术通过去除未肿大淋巴结中肉眼看不见的肿瘤残余物来补充完整的肉眼可见腹膜内减灭术。如前所述，大约三分之一的患者观察到这种情况。
尽管我们在晚期卵巢癌方面的数据令人印象深刻，但对其解释应谨慎对待。我们的回顾性研究不能排除患者分布方面的偏差。我们试图通过进行多变量分析来减少潜在的偏差，同时考虑所有已知的预后肿瘤和患者变量。然而，是否进行淋巴结切除术的决定并非由随机分配决定，而是由每位外科医生自行决定。我们不能排除这样一种可能性，即未包含在调整小组中并且仅根据外科医生的直觉（但未包含在病例报告表中）意识到的预后因素使我们的队列产生了偏差。因此，我们使用这些结果仅用于为晚期卵巢癌患者进行前瞻性随机试验生成假设，该患者已接受完全腹膜内肿瘤切除且无临床可疑淋巴结（卵巢肿瘤淋巴结切除术方案由德国研究基金会资助）。这项研究已经开始招募，并对没有肉眼可见残留腹内肿瘤的患者进行系统性淋巴结切除术与未进行淋巴结切除术的比较，可能会阐明这个重要问题。在此之前，我们的数据表明，淋巴结切除术应仅限于切除临床可疑淋巴结转移改善残留疾病状态的患者。
Potential role of lymphadenectomy in advanced ovarian cancer: a combined exploratory analysis of three prospectively randomized phase III multicenter trials - PubMed