中原標準時間10月9日晚，複旦大學馬劍鵬教授團隊的論文在國際知名科學期刊《自然—方法》（影響因子：47.99）發表，這篇論文介紹了他們開發的結構生物學算法OPUS-DSD，它能解析冷凍電子顯微鏡因傳統方法無法分辨而缺損的蛋白質、核酸等生物大分子結構，還能高效、精準地分辨出柔性結構域在生物樣品中的構象分布。這一新方法的問世，将助力科學家建立高精度的生物大分子結構模型，破解目标蛋白結構不準确所導緻的新藥研發失敗問題。
諾貝爾化學獎得主、複旦大學複雜體系多尺度研究院榮譽院長邁克爾·萊維特表示：“在結構生物學領域，解析生物大分子的柔性結構是一個長期目标。複旦團隊開發的新算法使科研人員能通過冷凍電子顯微鏡看到關鍵的結構細節，這是以往技術無法實作的，将對生物學、化學研究和藥物發現産生重要影響。”
OPUS-DSD重構結構模型與傳統冷凍電鏡軟體解析的模型對比：在虛線标示的區域中，OPUS-DSD重構的模型（綠色）比傳統冷凍電鏡軟體解析的模型（紫紅色）有更完整的電子密度。這是因為OPUS-DSD能分開重構不同三維構象，而不會将其重疊在同一個三維模型中。
據介紹，随着AlphaFold2（阿爾法折疊2）等蛋白質結構預測技術的興起，計算生物學近年來飛速發展。深度學習等人工智能技術，已成為結構生物學實驗研究的得力助手，與冷凍電子顯微鏡一起揭示生命的奧秘。今年9月，有“諾貝爾獎風向标”之稱的拉斯克基礎醫學研究獎揭曉，獲獎者是DeepMind公司的戴密斯·哈薩比斯和約翰·喬普，他倆正是AlphaFold2的主要發明人。
不過馬劍鵬教授指出，在結構生物學領域，計算機預測技術還遠遠不能取代傳統的實驗結構測定技術，隻能起到補益和增強作用。絕大部分生物大分子的結構，特别是超大型複合物的結構，将繼續通過實驗來測定。在利用冷凍電子顯微鏡進行實驗測定的過程中，計算機軟體扮演着重要角色——通過解析實驗測定結果，讓科學家獲得更精準的生物結構圖像。
複旦大學科研人員在操作冷凍電子顯微鏡。
是以，這類軟體的算法至關重要。複旦大學羅鎮威博士介紹，生物大分子的許多功能是通過其柔性特質來實作的，而這種特質是影響結構測定精度的主要因素。另一方面，冷凍電鏡實驗資料的信噪比非常低，給深度學習算法在該領域的運用帶來了很大困難。如何克服冷凍電鏡資料中生物大分子結構的柔性，尤其是超大型複合物的柔性造成的結構測定誤差，是目前結構生物學研究的重點和難點。
複旦大學複雜體系多尺度研究院開發的智能算法，攻克了這個世界難題。《自然—方法》發表的這種基于深度學習的算法，可有效識别、處理生物大分子的柔性資訊，進而提高冷凍電鏡的解析能力，并能擷取生物大分子三維結構的動态變化資訊。
OPUS-DSD解析的構象變化：綠色和古銅色分别代表OPUS-DSD解析的兩個不同構象。在紅色虛線框辨別的區域，不同構象中的RNA鍊處在不同位置，顯示出RNA鍊處在動态運動中。 這種動态結構資訊很難用傳統方法來提取和分辨。
“這是計算生物學領域的一個重要成果，”上海交通大學生物醫學工程學院教授、Med-X研究院副院長殷衛海說，“它不僅對冷凍電鏡生物大分子結構解析技術帶來深遠的影響，也展示了複旦團隊自主開發國際領先算法軟體的實力。在如今計算機硬體裝置采購受限的形勢下，這個成果具有‘算力不足，算法來補’的重要意義。”
随着論文發表，OPUS-DSD算法已在GitHub開源。未來，複旦團隊将繼續以人工智能為技術中樞，建構新一代生物體系分析工具與方法。馬劍鵬表示，這些新工具和新方法有助于科學家解讀生物遺傳資訊，通過對蛋白質、核酸等生物大分子功能結構的預測與設計，為藥物研發提供支援，打造全鍊條AI賦能新藥研發的先進技術平台。
欄目主編：黃海華
來源：作者：俞陶然