深度｜本傑明·李斯特和大衛·麥克米倫：從不同路徑出發，在“諾獎”山頂會合

21世紀經濟報道記者 李濤 特約作者 王躍凡報道

就在上周，瑞典宣布了2021年諾貝爾化學獎。德國科學家本傑明·李斯特（Benjamin Lister）和美國科學家大衛·麥克米倫（David Macmillan）因"不對稱有機催化的發展"而被授予2021年諾貝爾化學獎。

兩位獲獎者在這個領域工作了很多年，本傑明·李斯特，1968年出生于德國法蘭克福。他于1997年獲得法蘭克福大學博士學位，目前是德國地圖煤炭研究所的研究員。

David W.C MacMillan于1968年出生于英國貝爾希爾。他于1996年獲得加州大學歐文分校博士學位，目前是普林斯頓大學的教授。

本傑明·李斯特和大衛·麥克米倫在兩條路徑上互相出發，隻是在小分子的有機催化過程中相遇。本傑明·李斯特（Benjamin Lister）的想法是，酶催化系統在自然界中的高效率和立體選擇性是驚人的，但許多酶是由酶中的一個或多個氨基酸在催化行為中驅動的。那麼，這些催化氨基酸是否必須是酶的一部分才能起作用，還是單個氨基酸或其他類似的簡單分子也起作用？

事實上，酶結構中的大多數氨基酸片段隻是為了維持催化中心環境的特定三維結構，而催化中心周圍的片段也會産生一定的空間位阻力，這反過來又通過篩選底物結構來增加選擇性，并不直接參與催化過程本身。

從某種程度上說，多餘的碎片可以說是自然界的試錯成本，是自然界數十億年演化過程中的多方面"權衡"，但如果單看催化過程，它可能不是最優解，事實證明，本傑明的質疑是正确的。

David Macmillan是從金屬催化的方向出發，針對一些金屬催化問題，MacMillan試圖解決的問題是，金屬催化的原理是暫時提供或容納電子，那麼同樣的原理有機分子能做到嗎？答案是肯定的。

大衛·麥克米倫和本傑明·李斯特最終一起走到了小分子催化的盡頭，他們也不是第一個做小分子催化的科學家，但人們并沒有跳出小分子催化隻是一個特例的心态，他們是第一個意識到小分子催化力量的人，麥克米倫稱之為"有機催化"。

事實是，任何學科的發展都是基于其自身學術曆史的演變，并輔以其他學科的知識或技術滲透，以及它自己的靈感和"上帝的筆"。

不對稱有機催化，是将有機合成化學帶入一個神的新時代，今年的諾貝爾化學獎也選擇向公衆展示，有機合成化學将直接影響每個人的生活學科。

以有機合成化學的起源為例，1828年人類首次合成尿素，打破了生命相關物質隻能由生物體合成的誤解。1894年，葡萄糖合成獲得了諾貝爾化學獎，1902年，當時合成化學的早期階段達到頂峰。

從那時起，有機合成化學揭開了自然合成力量的神秘面紗，人們開始意識到生命的奇妙存在也是由一系列化學反應驅動的。

合成化學技術的開創性

随着以羅賓遜1917年的合成酮和1929年的費舍爾（Hans Fisher）的合成血紅蛋白為代表的第一系列合成方法的出現，有機合成化學在20世紀初進入了一個發展時期，并且都因其工作而在1947年和1930年獲得了諾貝爾化學獎。

這個階段是一個不折不扣的開拓時期。随後，Gers試劑獲得1912年諾貝爾化學獎，并開發了各種金屬有機試劑和非金屬有機試劑，如硫試劑，磷試劑和硼試劑來建構有機分子。其中，磷硼試劑的發現和應用獲得了1979年諾貝爾化學獎。

直到20世紀70年代，這樣一系列試劑的發展一直是全球有機化學的熱點。許多合成化學家在20世紀90年代将其推向了高潮。

奎甯，俗稱金雞膏，是一種用于治療瘧疾的藥物。在第二次世界大戰期間，伍德沃德（羅伯特·伯恩斯·伍德沃德飾）開始嘗試合成奎甯，因為戰争造成的藥物來源短缺。當時，有機化學總體上還是一門實驗學科，人們普遍認為這種複雜的分子很難合成。

1944年，伍德沃德和他的學生成功地合成了奎因 - 證明了有機合成可以通過反應和結構的知識來了解和合成的事實。與伍德沃德的其他合成器相比，這種合成并不複雜或一流，但它是伍德沃德一生中完成的無數極其複雜和微妙的合成器中的第一個 - 它開啟了一個時代。

利斯平是伍德沃德全合成"藝術生涯"的又一傑作，一個擁有五個環和多個手部中心的複雜分子，如何在不保證手交的情況下合成這麼多環是一個巨大的問題。

所謂手，即分子的組成是一樣的，化學是一樣的，但其空間結構存在差異，像左手和右手一樣，可以鏡像重合，但不能在空間上重合。細微的差異會導緻自然界的巨大差異，例如著名的"反應停止事件"，它帶來了非常痛苦的教訓。反應性停藥最初是孕婦在懷孕早期用來治療嘔吐的藥物，但由于其主要成分水楊醇胺以兩種形式存在，一種可以止吐，另一種可以緻畸，這種遺漏最終導緻成千上萬的新生兒畸形甚至死産。

多個手部中心意味着分子具有2n個空間構型和複雜的多環結構，伍德沃德以其令人歎為觀止的開創性合成思想解決了一系列問題，這成為後來者的标準研究方法，伍德沃德因其工作獲得了1965年諾貝爾化學獎。

這一點上的另一個問題是，伍德沃德的合成方法雖然美觀，但很難被别人重新銘刻——他的一些想法似乎來自直覺，普通人似乎很難想出這樣一條美麗的合成路徑。随着天然有機物種類的增加，有機化學家們渴望一種标準化的思維方式。

逆合成分析應運而生——其本質是分離目标分子，通過對靶分子結構的分析，逐漸将其拆解成更簡單、更容易合成的前驅體和原料，進而完成路線設計。

科裡（伊萊亞斯·詹姆斯·庫裡飾）獲得了1990年諾貝爾化學獎，是最早系統地提出這個想法的有機化學家之一。在這一點上，科裡已經将完全合成從藝術轉變為任何訓練有素的有機合成化學家都可以做到的科學。

另一波金屬催化

在另一個方向上，在試圖合成更多種類的元素有機化合物的同時，發現更多以迪毛鐵為代表的化合物在結構和定性上都是新穎的，開創性的工作獲得了1973年諾貝爾化學獎。同時，金屬作為催化劑參與複合施工的巨大潛力也得到了探索。

但早在19世紀末，薩巴蒂耶（Paul Sabatje）就發現金屬Ni可以進行催化氫化，并獲得了1912年諾貝爾化學獎。金屬催化有機反應的早期應用出現在工業中聚乙烯等高分子的制備中，有機聚合物的合成是通過齊格勒-納塔催化劑實作的，是以齊格勒（Carl Ziegler）和納塔（Gurio Nata）獲得了1963年諾貝爾化學獎。

随着金屬催化劑的發現、興起和廣泛應用，一方面，傳統元素有機試劑在全合成中的地位被削弱，另一方面，它也大大豐富了人們合成天然産物的方法和範圍，從伍德沃德和科裡合成許多複雜天然産物的早期高峰開始， 到20世紀末，幾乎所有的天然産物都可以合成。由于金屬催化劑的巨大成就，2005年和2010年諾貝爾化學獎分别授予烯烴化合物分解反應和钯催化的交叉偶聯反應。

金屬催化劑的發展将全合成的高峰帶到了極緻，但還不足以引領合成化學的新時代。主要原因是催化劑所需的貴金屬（Pd/Pt/Au）儲量有限，成本高，雖然開發了Ni/Fe等廉價金屬催化劑，但性能也有所下降;

另外，傳統的合成方法效率太低，傳統的合成方法"一步一步地停止"，每個反應完成後進行分離純化，為了進行下一次反應，不能同時進行多次反應，使合成效率更高。

例如，在woodward的第一個合成馬查林中，總共經曆了29次反應，結果隻有7mg的産品來自kg級原料，總收率低至0.0009%。目前隻有6個血馬千裡子堿結構，對應26×64個立體異構體，而帕裡毒素（Palytoxin）的手部中心則滿是64個，隻有三維異構體有264個18446744073709551616，采取傳統合成思維的難度無法想象。

有機催化出現

是以，生物酶和有機催化劑也引起了人們的關注。與金屬和酶相比，有機催化簡單，廉價且環保，為化學家提供了他們夢寐以求的工具。更核心的是，有機催化繼承了酶的優點：驅動不對稱催化，其中兩種可能的鏡像結構中的一種産生的比另一種多得多，并且與傳統的化學合成過程不同，傳統的化學合成過程通常連續執行幾個步驟，稱為"級聯反應"，可以顯着減少化學生産中的浪費。

本傑明和麥克米倫的誕生也意味着有機催化從幾個獨立發現的例子演變成一門系統學科，合成化學正式進入了第四個時期，即未來。

在當今蓬勃發展的基礎科學中，人類對微觀世界的操縱正變得越來越複雜。在移動單個原子和分子，合成複雜結構的分子領域的研究和技術正在迅速變化。作為觀察和操縱有機分子的科學，諾貝爾化學獎120年來也在有機化學領域被授予。

從 Fisher 于 1902 年合成糖、氡和其他生物分子開始，有機化學獲獎項目的範圍從天然産物到人造染料和聚合物，從單個有機反應到複雜分子的完全合成，從研究所學生命過程到創造超分子和分子機器......盡管取得了如此巨大的成就，但這可能隻是富碳分子世界的開始。

未來，人類或許能夠優化高通量篩選和機器學習方法所需的特定反應條件，達到甚至超過天然酶的效率;也許，随着操縱分子水準的提高和計算能力的提高，人類可以提前設計分子，像建構塊一樣連接配接原子和簇，以獲得特定功能的複雜結構;甚至，像造物主一樣，創造了自然界中從未見過的反應系統。甚至是人工的，自我複制和轉化的分子系統 - 生命。

未來不容易預測，但未知意味着無限可能。（實習生李強也為本文做出了貢獻）

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