深度｜本杰明·李斯特和大卫·麦克米伦：从不同路径出发，在“诺奖”山顶会合

21世纪经济报道记者 李涛 特约作者 王跃凡报道

就在上周，瑞典宣布了2021年诺贝尔化学奖。德国科学家本杰明·李斯特（Benjamin Lister）和美国科学家大卫·麦克米伦（David Macmillan）因"不对称有机催化的发展"而被授予2021年诺贝尔化学奖。

两位获奖者在这个领域工作了很多年，本杰明·李斯特，1968年出生于德国法兰克福。他于1997年获得法兰克福大学博士学位，目前是德国地图煤炭研究所的研究员。

David W.C MacMillan于1968年出生于英国贝尔希尔。他于1996年获得加州大学欧文分校博士学位，目前是普林斯顿大学的教授。

本杰明·李斯特和大卫·麦克米伦在两条路径上相互出发，只是在小分子的有机催化过程中相遇。本杰明·李斯特（Benjamin Lister）的想法是，酶催化系统在自然界中的高效率和立体选择性是惊人的，但许多酶是由酶中的一个或多个氨基酸在催化行为中驱动的。那么，这些催化氨基酸是否必须是酶的一部分才能起作用，还是单个氨基酸或其他类似的简单分子也起作用？

事实上，酶结构中的大多数氨基酸片段只是为了维持催化中心环境的特定三维结构，而催化中心周围的片段也会产生一定的空间位阻力，这反过来又通过筛选底物结构来增加选择性，并不直接参与催化过程本身。

从某种程度上说，多余的碎片可以说是自然界的试错成本，是自然界数十亿年演化过程中的多方面"权衡"，但如果单看催化过程，它可能不是最优解，事实证明，本杰明的质疑是正确的。

David Macmillan是从金属催化的方向出发，针对一些金属催化问题，MacMillan试图解决的问题是，金属催化的原理是暂时提供或容纳电子，那么同样的原理有机分子能做到吗？答案是肯定的。

大卫·麦克米伦和本杰明·李斯特最终一起走到了小分子催化的尽头，他们也不是第一个做小分子催化的科学家，但人们并没有跳出小分子催化只是一个特例的心态，他们是第一个意识到小分子催化力量的人，麦克米伦称之为"有机催化"。

事实是，任何学科的发展都是基于其自身学术历史的演变，并辅以其他学科的知识或技术渗透，以及它自己的灵感和"上帝的笔"。

不对称有机催化，是将有机合成化学带入一个神的新时代，今年的诺贝尔化学奖也选择向公众展示，有机合成化学将直接影响每个人的生活学科。

以有机合成化学的起源为例，1828年人类首次合成尿素，打破了生命相关物质只能由生物体合成的误解。1894年，葡萄糖合成获得了诺贝尔化学奖，1902年，当时合成化学的早期阶段达到顶峰。

从那时起，有机合成化学揭开了自然合成力量的神秘面纱，人们开始意识到生命的奇妙存在也是由一系列化学反应驱动的。

合成化学技术的开创性

随着以罗宾逊1917年的合成酮和1929年的费舍尔（Hans Fisher）的合成血红蛋白为代表的第一系列合成方法的出现，有机合成化学在20世纪初进入了一个发展时期，并且都因其工作而在1947年和1930年获得了诺贝尔化学奖。

这个阶段是一个不折不扣的开拓时期。随后，Gers试剂获得1912年诺贝尔化学奖，并开发了各种金属有机试剂和非金属有机试剂，如硫试剂，磷试剂和硼试剂来构建有机分子。其中，磷硼试剂的发现和应用获得了1979年诺贝尔化学奖。

直到20世纪70年代，这样一系列试剂的发展一直是全球有机化学的热点。许多合成化学家在20世纪90年代将其推向了高潮。

奎宁，俗称金鸡膏，是一种用于治疗疟疾的药物。在第二次世界大战期间，伍德沃德（罗伯特·伯恩斯·伍德沃德饰）开始尝试合成奎宁，因为战争造成的药物来源短缺。当时，有机化学总体上还是一门实验学科，人们普遍认为这种复杂的分子很难合成。

1944年，伍德沃德和他的学生成功地合成了奎因 - 证明了有机合成可以通过反应和结构的知识来理解和合成的事实。与伍德沃德的其他合成器相比，这种合成并不复杂或一流，但它是伍德沃德一生中完成的无数极其复杂和微妙的合成器中的第一个 - 它开启了一个时代。

利斯平是伍德沃德全合成"艺术生涯"的又一杰作，一个拥有五个环和多个手部中心的复杂分子，如何在不保证手交的情况下合成这么多环是一个巨大的问题。

所谓手，即分子的组成是一样的，化学是一样的，但其空间结构存在差异，像左手和右手一样，可以镜像重合，但不能在空间上重合。细微的差异会导致自然界的巨大差异，例如著名的"反应停止事件"，它带来了非常痛苦的教训。反应性停药最初是孕妇在怀孕早期用来治疗呕吐的药物，但由于其主要成分水杨醇胺以两种形式存在，一种可以止吐，另一种可以致畸，这种遗漏最终导致成千上万的新生儿畸形甚至死产。

多个手部中心意味着分子具有2n个空间构型和复杂的多环结构，伍德沃德以其令人叹为观止的开创性合成思想解决了一系列问题，这成为后来者的标准研究方法，伍德沃德因其工作获得了1965年诺贝尔化学奖。

这一点上的另一个问题是，伍德沃德的合成方法虽然美观，但很难被别人重新铭刻——他的一些想法似乎来自直觉，普通人似乎很难想出这样一条美丽的合成路径。随着天然有机物种类的增加，有机化学家们渴望一种标准化的思维方式。

逆合成分析应运而生——其本质是分离目标分子，通过对靶分子结构的分析，逐步将其拆解成更简单、更容易合成的前驱体和原料，从而完成路线设计。

科里（伊莱亚斯·詹姆斯·库里饰）获得了1990年诺贝尔化学奖，是最早系统地提出这个想法的有机化学家之一。在这一点上，科里已经将完全合成从艺术转变为任何训练有素的有机合成化学家都可以做到的科学。

另一波金属催化

在另一个方向上，在试图合成更多种类的元素有机化合物的同时，发现更多以迪毛铁为代表的化合物在结构和定性上都是新颖的，开创性的工作获得了1973年诺贝尔化学奖。同时，金属作为催化剂参与复合施工的巨大潜力也得到了探索。

但早在19世纪末，萨巴蒂耶（Paul Sabatje）就发现金属Ni可以进行催化氢化，并获得了1912年诺贝尔化学奖。金属催化有机反应的早期应用出现在工业中聚乙烯等高分子的制备中，有机聚合物的合成是通过齐格勒-纳塔催化剂实现的，因此齐格勒（Carl Ziegler）和纳塔（Gurio Nata）获得了1963年诺贝尔化学奖。

随着金属催化剂的发现、兴起和广泛应用，一方面，传统元素有机试剂在全合成中的地位被削弱，另一方面，它也大大丰富了人们合成天然产物的方法和范围，从伍德沃德和科里合成许多复杂天然产物的早期高峰开始， 到20世纪末，几乎所有的天然产物都可以合成。由于金属催化剂的巨大成就，2005年和2010年诺贝尔化学奖分别授予烯烃化合物分解反应和钯催化的交叉偶联反应。

金属催化剂的发展将全合成的高峰带到了极致，但还不足以引领合成化学的新时代。主要原因是催化剂所需的贵金属（Pd/Pt/Au）储量有限，成本高，虽然开发了Ni/Fe等廉价金属催化剂，但性能也有所下降;

另外，传统的合成方法效率太低，传统的合成方法"一步一步地停止"，每个反应完成后进行分离纯化，为了进行下一次反应，不能同时进行多次反应，使合成效率更高。

例如，在woodward的第一个合成马查林中，总共经历了29次反应，结果只有7mg的产品来自kg级原料，总收率低至0.0009%。目前只有6个血马千里子碱结构，对应26×64个立体异构体，而帕里毒素（Palytoxin）的手部中心则满是64个，只有三维异构体有264个18446744073709551616，采取传统合成思维的难度无法想象。

有机催化出现

因此，生物酶和有机催化剂也引起了人们的关注。与金属和酶相比，有机催化简单，廉价且环保，为化学家提供了他们梦寐以求的工具。更核心的是，有机催化继承了酶的优点：驱动不对称催化，其中两种可能的镜像结构中的一种产生的比另一种多得多，并且与传统的化学合成过程不同，传统的化学合成过程通常连续执行几个步骤，称为"级联反应"，可以显着减少化学生产中的浪费。

本杰明和麦克米伦的诞生也意味着有机催化从几个独立发现的例子演变成一门系统学科，合成化学正式进入了第四个时期，即未来。

在当今蓬勃发展的基础科学中，人类对微观世界的操纵正变得越来越复杂。在移动单个原子和分子，合成复杂结构的分子领域的研究和技术正在迅速变化。作为观察和操纵有机分子的科学，诺贝尔化学奖120年来也在有机化学领域被授予。

从 Fisher 于 1902 年合成糖、氡和其他生物分子开始，有机化学获奖项目的范围从天然产物到人造染料和聚合物，从单个有机反应到复杂分子的完全合成，从研究生命过程到创造超分子和分子机器......尽管取得了如此巨大的成就，但这可能只是富碳分子世界的开始。

未来，人类或许能够优化高通量筛选和机器学习方法所需的特定反应条件，达到甚至超过天然酶的效率;也许，随着操纵分子水平的提高和计算能力的提高，人类可以提前设计分子，像构建块一样连接原子和簇，以获得特定功能的复杂结构;甚至，像造物主一样，创造了自然界中从未见过的反应系统。甚至是人工的，自我复制和转化的分子系统 - 生命。

未来不容易预测，但未知意味着无限可能。（实习生李强也为本文做出了贡献）

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