慢性淋巴細胞白血病（CLL）是B細胞淋巴瘤的一種亞型，主要發生在中老年人群，臨床進展相對緩慢，在大陸的發病率逐年上升。近年來，随着BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、抗CD20單抗等新藥的不斷湧現，CLL的治療和預後發生了巨大的改變。江蘇省人民醫院範磊教授在2023年CSCO血液及淋巴系統疾病高峰論壇上以“慢性淋巴細胞白血病一線治療的思考：疾病控制 vs 深度緩解”為題，介紹了CLL一線治療的相關進展，小編将報告的精彩内容整理如下，以飨讀者。
CLL一線治療的發展——免疫化療時代
範磊教授介紹道，從烷化劑、嘌呤類似物、烷化劑+嘌呤類似物、免疫化療到BTK抑制劑的出現，CLL的一線治療發生了翻天覆地的變化。
免疫化療時代，CLL8、CLL10、CLL11研究的結果幾乎奠定了CLL的治療模式：CLL8研究表明FCR（氟達拉濱、環磷酰胺聯合利妥昔單抗）方案是年輕fit CLL患者的标準治療方案；CLL10研究表明FCR方案仍然是年輕fit CLL患者的标準治療方案，BR（苯達莫司汀聯合利妥昔單抗）方案是老年fit CLL患者的治療選擇；CLL11研究表明抗CD20單克隆抗體（利妥昔單抗、奧妥珠單抗）聯合苯丁酸氮芥是老年unfit CLL患者的治療選擇。但免疫化療方案對于伴有IGHV未突變、del(11q)、del(17p)的細胞遺傳學高危患者療效不佳，且化療不良反應高（CLL10研究中FCR方案嚴重感染發生率為40%），是以，探索新的治療方案迫在眉睫。
CLL一線治療的發展——靶向治療時代
BTK抑制劑的出現開啟了CLL靶向治療的新紀元，研究者開展了大量的相關研究，奠定了直到現在仍以BTK抑制劑為基礎的治療模式。
CLL12研究表明，伊布替尼顯著延長了早期初治無治療指征的CLL患者的無事件生存期（EFS），但總生存期（OS）并未改善，是以BTK抑制劑并未改變無治療指征的CLL患者觀察等待的治療政策。
RESONATE-2研究探索了伊布替尼一線治療老年、unfit CLL患者的療效，結果表明伊布替尼組療效顯著，根據3年随訪資料，主要獲益的患者人群為伴有IGHV未突變和del(11q)的高危患者，7年随訪資料顯示，随着時間的推移，患者對伊布替尼的應答逐漸增加，總緩解率（ORR）為92%，完全緩解（CR）/CR伴血液學不完全恢複（CRi）率為34%。
一項研究比較了接受伊布替尼治療的初治CLL患者的OS與年齡比對的普通人群的OS，并比較了三項III期臨床研究中接受伊布替尼與化療/化學免疫治療（CT/CIT）患者的特征和OS結果，結果表明無論年齡或身體狀況如何，與傳統CT/CIT相比，伊布替尼一線治療均可改善患者的OS，并且該研究首次證明了伊布替尼一線治療的患者與年齡比對的≥65歲的普通人群8年OS率相似（78% vs 77%）。
E1912研究比較了伊布替尼+利妥昔單抗（IR）方案與FCR方案一線治療初治年輕CLL患者的療效，結果表明與FCR方案相比，IR方案可進一步延長初治年輕CLL患者的PFS和OS，組間具有統計學差異，且在低危患者中IR方案也具有較好的療效，但E1912研究的亞組分析結果提示BTK抑制劑存在一定的安全性問題，是以臨床上對于BTK抑制劑安全性的管理仍然不可忽視，臨床醫生應務必重視BTK抑制劑治療前和治療過程中的心血管評估檢查。
2018年，有研究探索了伊布替尼單藥治療初治del(17p)/TP53突變CLL患者的療效和安全性，結果顯示，患者5年PFS率可達74.4%，5年OS率可達85.3%，但該結論是否能夠證明伊布替尼可以克服初治del(17p)/TP53突變CLL患者的不良預後尚不能确定，是以，2020年有研究者報告了一項彙總分析的結果，該研究彙總分析了4項研究（PCYC-1122e、iLLUMINATE、ECOG1912和RESONATE-2)，共89例接受含伊布替尼方案一線治療（包括伊布替尼單藥治療45例，伊布替尼聯合抗CD20單抗44例）的del(17p)/TP53突變CLL/小淋巴細胞淋巴瘤（SLL）患者的資料，結果顯示患者的4年PFS率和OS率分别為79%和88%，研究結果與上述研究一緻，并且随後陸續開展的研究都證明了該結果，是以，基本可以确定BTK抑制劑能夠克服初治del(17p)/TP53突變CLL患者的不良預後，但對于複發難治的患者仍不能确定。
2019年之前，CLL的治療應根據患者的年齡、體能狀況以及危險分層進行選擇，而到了2019年，NCCN指南推薦所有CLL患者都可選擇BTK抑制劑治療。雖然BTK抑制劑單藥治療能達到較好的疾病控制率，但仍然存在一些問題：（1）實作深度緩解的患者較少，（2）患者無法停藥，需要持續治療。是以，研究者探索了新型靶向藥物的聯合治療，希望患者能夠實作更好的疾病控制率以及更加深度的緩解，甚至在不明顯增加毒副作用的同時實作固定療程治療後停藥。範磊教授接下來介紹了相關進展。
CLL一線治療的發展——新型靶向藥物聯合下的治療模式轉變
最早關于新型靶向藥物聯合治療CLL的探索是一項伊布替尼+維奈克拉治療初治高危（至少含有一種：del(17p)，TP53突變，del(11q)，IGHV未突變或年齡≥65歲）CLL患者的研究，結果顯示，患者的ORR為100%，其中CR率為88%，CR和MRD陰性患者持續增加，61%的患者MRD陰性，且經過4年随訪，患者4年PFS率為94.5%，4年OS率為96.6%，其中具有TP53異常的27例患者4年PFS率為90.9%，不具有TP53異常患者為95.5%。由此可見，伊布替尼+維奈克拉可顯著改善初治高危CLL患者的不良預後。
随後，CAPTIVATE研究将伊布替尼+維奈克拉拓展應用到所有一線CLL/SLL患者中，患者先接受3個周期的伊布替尼，随後接受12個周期的伊布替尼+維奈克拉，達到uMRD的患者随機配置設定接受伊布替尼維持或安慰劑，未達到uMRD的患者随機配置設定接受伊布替尼或伊布替尼+維奈克拉維持，所有患者的ORR為96%，CR率為52.2%。經過5年的随訪，uMRD組患者4年OS率高達100%。根據報告的uMRD組患者接近3年的随訪資料，接受伊布替尼或安慰劑患者的1年無病生存（DFS）率無顯著性差異，但範磊教授認為，對于接受伊布替尼+維奈克拉達到uMRD的患者是否能夠停藥仍需要探讨。
基于兩藥聯合取得的顯著療效，有團隊探索了三藥聯合（BTK抑制劑+維奈克拉+奧妥珠單抗）一線治療CLL的療效，雖然短期療效較好，但仍存在一些問題：都是單臂研究、樣本量不大、随訪時間不長，是以，一些團隊在三藥聯合的基礎上做“減法”，但仍然保留了BTK抑制劑（BTK抑制劑+BCL-2抑制劑、BTK抑制劑+抗CD20單抗），可見BTK抑制劑在CLL領域的基石地位。
除了靶向藥物聯合治療，對于CLL治療的另一個探索就是靶向藥物聯合免疫化療的有限療程治療。ICLL07 FILO研究是一項MRD指導的有限療程靶向藥物治療/聯合免疫化療一線治療fit CLL/SLL患者的研究，患者先接受伊布替尼+奧妥珠單抗（8-12個周期），達到CR且骨髓（BM）MRD<0.01%的患者接受伊布替尼單藥治療（6個周期），未達到CR或BM MRD≥0.01%的患者接受FCG方案（每4周一次，共4次）+伊布替尼（6個周期），結果顯示，接受FCG方案+伊布替尼治療患者的生存得到明顯改善，4年PFS率為95.5%，4年OS率為96.2%。除ICLL07 FILO研究之外，近幾年其他BTK抑制劑聯合化療的相關研究也取得了良好療效，但是這些研究幾乎都排除了高危CLL患者，是以，範磊教授表示，對于高危CLL患者目前不推薦化療。
CLL14研究是一項探索維奈克拉+奧妥珠單抗有限療程治療初治伴有合并症CLL患者的研究，對照組為苯丁酸氮芥+奧妥珠單抗，結果顯示維奈克拉+奧妥珠單抗可顯著改善患者的PFS，但4年随訪結果顯示兩組患者OS無差異，根據亞組分析的結果，維奈克拉未克服TP53缺失/突變患者的不良預後。且停藥後随訪4年幾乎所有患者出現了分子水準的複發，30%-40%的患者出現了臨床複發。
範磊教授介紹道，最新2023年NCCN指南對于CLL一線治療的推薦已不見化療的蹤影，目前主要包括BTK抑制劑、BCL-2抑制劑、抗CD20單抗，且已不再區分患者的年齡、并發症。随着靶向藥物的出現，CLL的一線治療已逐漸轉變為以BTK抑制劑為基礎的聯合治療。
總結
範磊教授總結道，CLL由于患者發病年齡大，疾病異質性高，既往采取分層治療的政策，但目前已逐漸轉變為靶向治療。CLL治療前需要全面評估患者是否具有治療指征，對于沒有治療指征的CLL患者（包括具有高危因素），建議采取觀察等待的政策。對于以BTK抑制劑單藥治療達到疾病控制 vs 以多藥聯合（包括聯合化療）治療達到深度緩解孰優孰劣，目前尚無定論。而對于高危CLL患者，建議參加臨床試驗，新型靶向藥物（伊布替尼、奧布替尼和ABT-199等）能夠一定程度改善此類患者的預後，有條件的患者可進行減低強度預處理的異基因造血幹細胞移植（RIC-allo-HSCT）或CAR-T治療。
範磊 教授
- 江蘇省人民醫院江蘇省人民醫院血液科科室副主任
- 醫學博士、主任醫師、教授
- 中國抗癌協會第一屆青年常務理事
- 中國抗癌協會血液惡性良性腫瘤專業委員會常務委員
- 中華醫學會血液分會第十一屆青年委員
- 中國免疫學會血液免疫分會委員
- 江蘇省抗癌協會淋巴瘤專委會副主委
- 美國紐約哥倫比亞和康奈爾大學附屬紐約長老會醫院博士後
- 研究方向為淋巴惡性良性腫瘤的精确診療
編輯：Moly審校：Mia排版：Moly執行：Cherry
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