受益于政策的支援、資本的青睐和先進技術的不斷發展，中國新藥研發環境持續改善，越來越多的醫藥企業積極部署新藥研發領域，新藥研發迎來“黃金發展期”。
瞄準全球新藥市場，貴之言引領新藥研發新思路
改良型新藥已成為新藥獲批的重要途徑
美國FDA将新藥獲批路徑分為505(b)(1)和505(b)(2)兩類，505(b)(1)指具有全新活性藥物成分的新藥，505(b)(2)指FDA已準許藥物的改良品種，或此前未成藥的分子但使用了他人未授權的資料。根據FDA公開資訊顯示，2021年共準許了104款新藥，其中505(b)(1)有54款，505(b)(2)有50款。中國根據NMPA于2016年釋出的《化學藥品注冊分類改革工作方案》，将新藥申請分為1類新藥和2類改良型新藥。2022年，按注冊分類，NMPA準許了1類新藥18款，2類改良型新藥23款（除2.4類），2類新藥獲批數量已超過1類,成為一種重要的新藥獲批途徑。2類改良型新藥具有自身獨特優勢：
（1）臨床治療方面，改良型新藥具有增強藥效、降低副作用、提高患者的服藥依從性等明顯的臨床優勢。
資料來源：沙利文分析
（2）藥物研發方面，改良型新藥具備低成本、高回報、長生命周期的顯著優勢。傳統的新藥研發模式通過從衆多的備選化合物中篩選得到目标活性化合物，再經藥代動力學、毒理學等臨床前研究，最後開展臨床試驗。根據Biotechnology Innovation Organization資料，新分子實體研發通常會耗費約10~15年的時間，研發費用高達5~10億美元，面臨研發周期長、費用高且成功率低等挑戰。而改良型新藥研發時間約為5~10年，研發費用遠低于新分子實體，成功率也是新分子實體的2.3倍。
貴之言創新研發思路，多元度提升新藥特性
相較于傳統的研發模式，上海貴之言醫藥科技有限公司（以下簡稱“貴之言”）探索新藥研發的新思路，利用自主建立的創新藥物研發平台，對已上市藥物進行前藥結構修飾的同時對給藥系統進行篩選和比對，将藥效和藥代、藥物吸收和藥物分布置于同一體系進行研究，最終實作更優的療效和更低的不良反應。與傳統新藥研發模式不同，貴之言的研發平台在確定藥物的有效性和安全性的前提下，藥物設計與藥代、制劑等領域協同研究，研發過程高效、經濟且更具針對性。
貴之言的創新藥物研發平台主要包括“AI化學藥物篩選系統”和“NDSIP遞送給藥系統”。其中，“AI化學藥物篩選系統”可篩選出在細胞親和力、代謝穩定性、體内轉運、溶解性及滲透性等方面更具優勢的化藥；“NDSIP遞送給藥系統”可提升API結構特性、處方組成和處方工藝。新藥創新平台融合了兩個系統的優點，可對現有臨床治療小分子化藥進行有針對性修飾，對藥物結構和制劑改造，進而使藥物在臨床使用中有更好的靶向性和更少的不良反應，提高患者的依從性，降低患者成本。
資料來源：公司資料，沙利文分析
以新藥創新平台為基石，貴之言推進BTK抑制劑新一代産品研發
非霍奇金淋巴瘤疾病負擔持續增加
非霍奇金淋巴瘤(Non-Hodgkin lymphoma, NHL)是一組起源于淋巴結和其他淋巴組織的惡性惡性良性腫瘤，是淋巴瘤的一大類型。據IARC資料顯示，全球新發NHL從2017年的49.8萬例增長到2021年的55.6萬例，複合年增長率為2.8%，預計到2025年、2030年将分别達到60.6萬人和67.0萬人。NCCR資料顯示，中國NHL發病人數從2017年的8.6萬人增長到2021年的9.5萬人，複合年增長率為2.6%，預計到2025年和2030年，中國發病人數将分别達到10.5萬人和11.7萬人。
資料來源：IARC，NCCR，沙利文分析
BTK抑制劑已成為
多個複發或難治性NHL亞型的主要治療手段
根據中國《淋巴瘤診療指南（2022版）》，彌漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）、套細胞淋巴瘤（MCL）、邊緣區淋巴瘤（MZL）、濾泡性淋巴瘤（FL）的一線治療通常采用利妥昔單抗或奧妥珠單抗聯合CHOP、DHAP、CVP、苯達莫司汀、來那度胺等藥物進行治療，同時應根據病人具體情況考慮移植、放療、化療、手術等治療方法。對于慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞白血病（CLL/SLL），該指南推薦BTK抑制劑單藥使用或與奧妥珠單抗聯用為初治或複發患者治療。同時該指南指出，多數NHL亞型患者在治療後可獲得緩解，但複發現象也較為常見。針對複發或難治性的DLBCL、MCL、MZL，該指南均推薦使用BTK抑制劑進行治療。
BTK抑制劑作用于BCR信号通路
可有效抑制B細胞惡性良性腫瘤發展
BTK抑制劑即Bruton's酪氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase, BTK)抑制劑。BTK是一種胞質非受體酪氨酸激酶，屬于Tec激酶家族（在肝癌細胞中表達的酪氨酸激酶）。在各種細胞表面受體的信号傳導中起着核心作用（主要包括B細胞抗原受體，BCR）。BTK抑制劑通過作用于BCR信号通路，與BTK結合而抑制BTK自身磷酸化，阻止BTK的激活，進一步阻斷細胞傳導并誘導細胞凋亡，進而抑制惡性惡性良性腫瘤的生長，達到對于B細胞惡性良性腫瘤發展的控制作用。
目前，市場上的BTK抑制劑可分為兩代，伊布替尼作為首個獲批的BTK抑制劑被稱為第一代BTK抑制劑，随後獲批的阿卡替尼、澤布替尼、奧布替尼等BTK抑制劑被稱為第二代BTK抑制劑。
BTK抑制劑治療效果顯著
但現有上市産品仍存在臨床痛點
BTK抑制劑通過抑制惡性良性腫瘤細胞複制和轉移所需的BTK發揮抗惡性良性腫瘤作用，中國《淋巴瘤診療指南（2022版）》推薦BTK抑制劑為初治或複發CLL/SLL患者治療，或用于複發或難治性的DLBCL、MCL、MZL患者治療。此外，伊布替尼獲批的适應症還包括華氏巨球蛋白血症（WM）一線治療、慢性移植物抗宿主病（cGVHD）二線治療。
已獲批的BTK抑制劑産品具有對靶點結合活性強、藥效不依賴藥代動力學等優點。但同時，現有BTK抑制劑産品存在一些臨床痛點：高濃度條件下可能引起不必要的脫靶作用，進而引起副作用；若靶點産生突變，會出現耐藥性。是以，市場對于安全性更高、耐藥性更好的BTK抑制劑産品的需求日益增長。
BTK抑制劑市場規模持續增長，伊布替尼仍“獨占鳌頭”
全球BTK抑制劑産品獲批加速
适應症逐漸擴大
截至2023年1月，全球上市的BTK抑制劑有六款，分别為艾伯維和強生共同開發的伊布替尼（Ibrutinib）、阿斯利康研發的阿卡替尼（Acalabrutinib）、百濟神州的澤布替尼（Zanubrutinib）、小野制藥/吉利德的Velexbru（Tirabrutinib）、諾誠健華的奧布替尼（Orelabrutinib）和禮來的Jaypirca（Pirtobrutinib）。中國NMPA準許上市的BTK抑制有三款，分别為伊布替尼、澤布替尼和奧布替尼。目前已上市的BTK抑制劑的适應症覆寫CLL/SLL、MCL、WM、MZL、cGVHD、LPL（淋巴漿細胞淋巴瘤）、PCNSL（原發性中樞神經系統淋巴瘤）等疾病。
資料來源：公開資訊，沙利文分析
BTK抑制劑重磅産品伊布替尼銷售額遙遙領先
全球首款BTK抑制劑伊布替尼在2013年獲批上市後，快速占據了全球BTK抑制劑主要市場。根據艾伯維和強生公司年報，2021年，伊布替尼銷售額達到69.4億美元，占該年BTK抑制劑産品銷售總額的82.9%，成為全球暢銷藥物top20之一。
資料來源：公司年報，沙利文分析
注：根據艾伯維和強生關于伊布替尼全球權益劃分，伊布替尼全球銷售額為艾伯維年報中在美國銷售額與強生年報中除美國外全球銷售額加總。
全球和中國積極推進新一代BTK抑制劑研發
據不完全統計，截至2023年1月31日，全球BTK抑制劑在研藥物數量約46種，在研BTK抑制劑的适應症覆寫慢性淋巴細胞白血病、小淋巴細胞淋巴瘤、急性髓系白血病、彌漫性大B細胞淋巴瘤、套細胞淋巴瘤、系統性紅斑狼瘡、多發性硬化、類風濕性關節炎、天疱瘡等疾病。
據CDE資料顯示，中國在研BTK抑制劑有30種，多家大型跨國公司也積極推動在中國的BTK抑制劑産品研發工作，禮來BTK抑制劑LOXO-305已在中國啟動Ⅲ臨床，适應症包含套細胞淋巴瘤、慢性淋巴細胞白血病/小淋巴細胞淋巴瘤；賽諾菲的SAR442168在中國啟動Ⅲ期臨床，适應症為複發型多發性硬化、非複發性繼發進展型多發性硬化和原發進展型多發性硬化（PPMS）。BTK抑制劑在未來有望應用在更多的疾病領域。
BTK抑制劑市場需求持續增長
自全球首款BTK抑制劑伊布替尼于2013年問世後，全球BTK抑制劑的市場規模快速擴大。從2017年到2021年，全球BTK抑制劑市場規模從32.0億美元增長至83.8億美元，複合年增長率為27.2%，預計到2025年，全球市場将以14.1%複合年增長率增長到141.8億美元，到2030年，全球市場預計将達到199.2億美元。
中國BTK抑制劑市場從2018年的2億人民币增長至2021年的18.1億人民币，并将以38.8%複合年增長率到2025年增長到67.0億人民币，到2030年，預計将以17.5%的複合年增長率增長到150.1億人民币。
資料來源：沙利文分析
解決BTK抑制劑臨床痛點，貴之言創新藥物研發平台實力不容小觑
瞄準BTK抑制劑産品痛點
貴之言推動BTK新藥研發
目前，全球的BTK抑制劑市場主要由伊布替尼占據，但伊布替尼在這約10年的臨床治療使用過程中，也逐漸暴露出一些臨床痛點：可引起多種≥3級的不良反應事件，如感染、高血壓、房顫、大出血等，口服出血風險高達66%，少部分患者（1~8%）有嚴重出血風險；首過代謝明顯、使用劑量大但生物利用度低等問題。
瞄準伊布替尼目前存在的臨床痛點，貴之言全力推進旗下BTK抑制劑産品GY-1068研發。GY-1068是已上市藥物伊布替尼的前藥制劑，前期動物實驗研究結果顯示GY-1068較伊布替尼在藥物吸收、耐藥性等方面有明顯改善，目前正在進行IND申報。貴之言新藥創新平台利用藥物結構篩選系統可設計出符合藥代動力學需求的前藥分子（新化學實體分子），配以微納米制劑技術即可得到全新的給藥體系。創新的給藥體系改變了藥物的吸收和分布特性，表現出病竈部位活性藥物富集、外周藥物濃度則相對較低的優勢。
在研BTK抑制劑産品彰顯競争優勢
貴之言新藥創新平台研發的新一代BTK抑制劑臨床前研究結果顯示該産品具有強勁的競争優勢。
資料來源：公司資料、沙利文分析
貴之言創新藥物平台潛力巨大，BTK抑制劑新藥或攻克新适應症
聚焦新藥研發，貴之言競争力強勁
上海貴之言醫藥科技有限公司是一家以創新制劑和新靶點小分子化學藥物為核心競争力的生物醫藥技術研發公司。公司以臨床需求為導向，圍繞惡性惡性良性腫瘤及其輔助治療和疼痛治療開展研發。公司自主建立了“AI化學藥物篩選系統”和“NDSIP遞送給藥系統”互相融合的新藥設計平台，針對惡性良性腫瘤、自身免疫性疾病和抗感染三個重大疾病領域進行新藥研發，多款在研産品将陸續進入臨床試驗階段。
創新平台助力多款産品在研
BTK抑制劑産品即将IND申報
目前，貴之言有4款藥物在研，分别為BTK抑制劑、TNF抑制劑、DNA烷化劑和TYK2抑制劑。公司獨家采用結構設計與給藥系統相結合的創新體系，設計出前藥技術與微納米制劑技術相融合的産物：NDSIP Oral。NDSIP Oral在提升生物利用度的同時改變藥物的吸收分布特性，既提高療效又降低副作用。其中，在研BTK抑制劑即将IND申報。以伊布替尼為對照進行的動物實驗發現，NDSIP Oral的生物利用度比伊布替尼原型藥提升了數倍，病竈組織藥物富集明顯。
在研BTK抑制劑産品有望獲批新的适應症
DLBCL是非霍奇金淋巴瘤的一種主要亞型，約占到全部NHL患者的37.1%，但目前全球尚未有BTK抑制劑産品獲批該适應症。貴之言在GY-1068的前期研究中發現，該産品對于DLBCL等适應症也具有良好的治療效果，有望在後期的臨床研究中被證明。貴之言BTK抑制劑在研産品GY-1068在改善了伊布替尼的臨床痛點的同時具有擴适應症的潛力，衆多優勢使其未來有機會成為BTK抑制劑産品市場的有力競争者。
結語
新藥研發是藥企生存和發展的重要動力來源，貴之言新藥創新平台的建立為公司新藥研發注入了強勁動力，多款新藥研發工作穩步推進中。展望未來，期待更好的新藥産品造福廣大患者。