抗體偶聯藥物（Antibody-drug conjugate, ADC），從這個概念的提出（Magic Bullet, Paul Ehrlich, 1913）到第一款ADC藥物的成功問世（Mylotarg, Pfizer Inc., 2000），科學家用了将近百年的時間。而又經過了10年的沉寂後，ADC藥物開始逐漸綻放出它的魅力所在。越來越多的機構和企業投入到了ADC藥物研發的領域，經過多個ADC技術和産品的疊代，TRODELVY和ENHERTU（DS-8201a）的問世将可裂解連接配接子-喜樹堿類的ADC藥物推入了公衆的視線，後者更是将ADC的“準入門檻”提升到了一個新的高度。盡管如此，（除了在少數惡性良性腫瘤之外，比如乳腺癌）這些ADC在絕大部分惡性良性腫瘤病人中仍然療效不佳，而且幾乎都會遇到天然和獲得性耐藥，是以存在較大的改進空間。深刻并準确了解DS-8201a或TRODELVY的耐藥機制成為變得需要和迫切。
近日，國内制藥企業“普衆發現（Multitude Therapeutics）”的研究團隊在Cancer Discovery雜志線上發表題為 Antibody-exatecan conjugates with a novel self-immolative moiety overcome resistance in colon and lung cancer 的研究論文，詳盡揭示了DS-8201a（及其他DXd家族ADC）和TRODELVY的耐藥機制進，并且以此為基礎設計，篩選出一類新的ADC，T moiety-exatecan ADC。與現有技術相比，這一新技術得益于更優的“疏水屏蔽效應”與穩定性，大幅度提高了ADC治療效果，延長了藥物作用時間，能夠克服多重惡性良性腫瘤耐藥性，重要的是毒副作用并沒有增加，進一步提升了現有ADC藥物的治療視窗。T moiety-exatecan ADC有望成為“後8021”時代的下一代ADC的代表。
文章中研究團隊選擇依喜替康（Exatecan, Topoisomerase I inhibitor），作為載荷，對比研究了DXd和SN-38另外兩種同類型的毒素。通過多種機理的研究證明依喜替康具有殺傷能力強，作用速度快，多重耐藥機制(MDR)影響小等的獨特抗惡性良性腫瘤載荷優勢。研究團隊基于該載荷開發了一系列的“T moiety”連接配接子并從ADC理化性質和細胞水準的抗惡性良性腫瘤活性進行了全面的評估，确定了T800~T1000作為優選的依喜替康連接配接子, 克服了依喜替康因為其過強的疏水性導緻無法直接偶聯抗體的特性，并賦予了ADC更強的旁觀者效應和惡性良性腫瘤浸潤能力。重要的是，文章裡面比較了多個連接配接子親水修飾化學（PEG，糖苷酶等）和位點（多肽或者MC）。通過篩選，确定了在距離載荷距離最近的自我斷裂結構pAB上修飾比于其他位點修飾更能夠增加ADC的穩定性和親水性。T800-T1000的修飾化學也比PEG和糖苷酶等經典親水修飾更有優勢。
圖1. Exatecan/DXd/SN-38機理研究 （圖檔來源：參考資料1）
研究團隊應用T1000偶聯技術，進一步在多個成藥靶點上（HER2, TROP2, HER3, CDH6）進行了“頭對頭”的抗惡性良性腫瘤活性藥效實驗研究。藥效模型包含了多個不同的适應症（肺癌、結直腸癌、胰腺癌、腎癌等），不同的模型類型（CDXs、PDXs、syngeneic mouse model），不同的MDR特征，并且涵蓋了所有研究靶點的表達量高低以及癌症主要基因突變類型。通過這樣一套全面的小鼠體内藥效資料，充分證明了“T moiety”技術相比較現有的DXd/SN-38偶聯技術更加優秀的抗惡性良性腫瘤活性和更寬廣的适用性。
圖2. 體内藥效研究 （圖檔來源：參考資料1）
在藥物的安全性方面，研究團隊進行了大鼠和食蟹猴的毒理實驗，并在體外細胞水準進行了骨髓抑制毒性實驗，實驗結果證明雖然依喜替康作為小分子藥物在抗惡性良性腫瘤活性強于DXd/SN-38的同時，毒性也相對更強，但是通過T1000偶聯技術将其作為載荷開發成ADC藥物之後，ADC藥物的毒性被成功的有效控制在了和DXd/SN-38類ADC藥物相當的一個水準，相比于DS-8201a和Trodelvy，數倍提升了治療視窗。同時展示出T moiety化學增加ADC穩定性，降低毒性的特點。
圖3. 治療視窗比較 （圖檔來源：參考資料1）
同樣重要的是，文章資料顯示T moiety-exatecan ADC和其他抗惡性良性腫瘤分子有協同效應，進而為這類ADC的臨床聯用政策提供了基礎。在腸癌，T moiety-exatecan ADC和DNA損傷通路的抑制劑聯用顯示出更好的惡性良性腫瘤抑制效果。和PD-1聯用，針對HER2的T moiety-exatecan ADC MTX-1000顯示出比DS-8201a更強的協同效應。
除了“T moiety”連接配接子技術平台的獨特優勢之外，作為來自國内的工業界研究團隊首次将尚未取得臨床資料的原創ADC新藥研究成果展現于癌症領域國際頂級期刊，還獲益于以下具有亮點和特色的研究：
1. 首次将喜樹堿類毒素載荷及對應ADC藥物進行了詳盡和嚴謹的基礎研究，包括從分子的設計理念、結構與機理特征、分子理化性質研究，拓展到耐藥底物和機制研究、深入的藥效學及毒性研究等。
2. 通過大量的PDX模型實驗以及前沿的類器官技術，加強臨床轉化研究的深度和廣度；通過不同類型的藥物毒性研究實驗，進一步預測藥物的有效性和安全性。
3. T moiety化學具體廣泛的拓展性和應用場景。T moiety化學可以算作“click”化學，可以直接連結經典多肽連接配接子和多種不同作用機制的載荷分子。是以，T moiety可以用來建構雙載荷的ADC分子，包括不同機理的細胞毒素或者免疫激動劑。
最後，文章作者特别指出，因為ADC是一個包括了生物和化學原件的整合體，需要全體系的設計和驗證，包括連接配接子和載荷化學，ADC整體的分子作用機制，生物學和藥理等。希望本研究的方法學可以為ADC領域提供一個标準和參考，持續提升ADC研究的高度和深度。
原文連結：
https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-22-1368
制版人：十一