2023年1月18日，國家醫療保障局公布了2022年國家醫保目錄調整結果。協和麒麟（中國）制藥有限公司的長效血小闆生成素受體激動劑（TPO-RA）——羅普司亭（惠爾凝®）正式被納入《國家基本醫療保險、工傷保險和生育保險藥品目錄（2022年）》，用于治療原發免疫性血小闆減少症（ITP），研究已證明羅普司亭具有良好的經濟效益，羅普司亭進入醫保後，可進一步降低ITP患者的經濟負擔，惠及更多患者。
國家醫保目錄資訊圖
重點内容：
- 長效TPO-RA羅普司亭全面高效地激活下遊信号通路，并通過再循環途徑，延長半衰期至120-140小時，可一周一次用藥。
- 研究證明羅普司亭起效快，首次給藥後1周即可出現血小闆應答，療效較好，并且安全性良好，不增加血栓事件的發生率，未發生肝髒相關不良事件。
- 多國研究表明，與搶救治療和标準治療相比，羅普司亭可降低治療和管理成本，本次羅普司亭納入國家醫保，将進一步降低大陸ITP患者的醫療負擔。
ITP病程長，易複發，亟需安全長效的治療藥物
ITP是一種獲得性自身免疫性出血性疾病，國外報道的成人ITP年發病率為（2～10）/10萬1。成人ITP常呈慢性病程，由于成本低、初始緩解率高和可接受的短期耐受性，糖皮質激素是ITP一線治療的重要藥物。然而，調查研究表明，多數接受糖皮質激素治療的ITP患者報告了不良反應，其中超過1/3的患者需要減量或停止治療2，臨床實踐指南建議糖皮質激素起效後應盡快減量，6～8周内停用1。此外，約20%的患者對糖皮質激素無應答，減少或停用糖皮質激素後，約70%~90%的患者複發3。是以，二線治療的選擇對ITP患者後續管理非常關鍵，需要療效好、安全性高的長效治療藥物。
多：通路多，榮譽多
羅普司亭創新Fc結構延長半衰期，全面激活下遊信号通路
羅普司亭是通過DNA重組技術産生的人TPO模拟肽，與産生血小闆的巨核細胞表面的TPO受體結合，全面高效地激活下遊信号通路，激活刺激巨核細胞生成的細胞内途徑，使血小闆生成增加。由于羅普司亭不具有内源TPO同源性序列，是以不會産生内源性TPO中和抗體。此外，抗體Fc段可與新生Fc受體（FcRn）結合，通過再循環途徑，可延長藥物半衰期至120-140小時4，進而降低用藥頻率，達到一周一次，且無飲食禁忌，提高了患者的依從性（圖1）。
2009年，羅普司亭被素有“醫藥界諾貝爾獎”之稱的蓋倫獎（Prix Galien Award）評選為“最佳生物技術産品”，同時還獲得2009年“最佳新藥”Scrip獎等多個獎項。
圖1 羅普司亭的作用機制
快：起效快，效果拔群
日本III期雙盲随機試驗5：羅普司亭用于ITP患者起效迅速，應答率高
該研究納入了日本11個研究中心的34例ITP患者，旨在評價羅普司亭的療效和安全性。該研究中，患者随機配置設定至羅普司亭組（n=22）或安慰劑組（n=12）治療12周，主要終點為血小闆應答（定義為血小闆計數≥50×109/L）的周數。
研究結果顯示，在血小闆應答周數方面，羅普司亭組優于安慰劑組，羅普司亭組和安慰劑組的中位血小闆應答持續時間分别為11周和0周。羅普司亭組和安慰劑組血小闆計數≥50×109/L且較基線增加一倍的患者人數分别為21/22（95.5%）和1/12（8.3%），且首次給藥後1周即可在羅普司亭組中觀察到血小闆應答（血小闆計數≥50×109/L），并且應答率在整個治療期間保持穩定（圖2）。此外，羅普司亭組發生不良事件的患者比例與安慰劑組相似，且所有治療相關事件的嚴重程度均為輕度，無嚴重治療相關事件，未發生肝髒相關不良事件。
圖2 羅普司亭組和安慰劑組每周血小闆應答情況
好：有效率高，安全性好
長期擴充研究6：長期使用羅普司亭出血頻率下降，血栓事件未增加
兩項為期6個月的III期、随機對照研究（1項為脾切除ITP患者，1項為非脾切除ITP患者）評價了羅普司亭在ITP患者中的療效和安全性，完成任一III期研究的患者入組長期擴充研究，接受羅普司亭治療。
總體而言，安慰劑組發生嚴重程度至少為2級的出血不良事件的患者百分比高于羅普司亭組（安慰劑，34%；羅普司亭，15%；P=0.018），且在脾切除和非脾切除人群中均觀察到一緻趨勢。在3年擴充研究期間，ITP患者所有出血事件的發生率随着羅普司亭治療周期的延長而逐漸降低，中度或更嚴重出血不良事件的發生率從前24周的23%下降到24-48周後的12%，此後保持≤6%。此外，在該分析中，接受羅普司亭治療的ITP患者的血栓事件發生率（2.4%）與接受安慰劑治療的患者（2.4%）無差異（表1）。在使用羅普司亭長期治療期間，嚴重出血和總體出血頻率穩步下降，血栓事件的發生率未明顯增加，未發生肝髒相關不良事件。此外，60歲以上老年人為高發ITP群體，老年人常因同時患有多種慢性疾病需長期用藥，羅普司亭藥物互相作用風險小，目前已知國内與羅普司亭互相作用的已上市藥物隻有1種，良好的安全性對老年患者更加有利。
表1 III期研究中羅普司亭組和安慰劑組血栓事件發生情況
省：省心、省錢
長效優選，羅普司亭惠及更多ITP患者，降低經濟負擔
由于疾病負擔和重複出血事件的可能性，ITP需要長期管理，進而增加了資源利用，主要成本驅動因素包包覆院、藥物成本和手術相關成本。一項回顧性分析7表明，美國每年ITP僅藥物治療則花費數億美元，每例ITP患者的平均年費用約為28,000美元。ITP費用的相關研究一緻顯示（表2），成人慢性ITP患者的醫療費用較高，主要是由于管理出血事件所需的住院、藥物費用和手術幹預費用，尤其是脾切除術。
表2 ITP患者治療疾病的費用
在基于試驗的模拟中，與6個月内的觀察和搶救治療相比，羅普司亭組非脾切除患者獲得持久應答的成本約低50%；在脾切除患者中，成本差異幾乎為3倍。淨成本影響模型顯示，羅普司亭的治療和管理成本低于靜脈注射免疫球蛋白（IVIg），加拿大、法國、西班牙、墨西哥均報告了類似的結果。此外，另一項研究表明，對比于使用其他小分子藥物和标準治療的患者，使用羅普司亭的患者的急救醫療成本和出血醫療成本更低，進而減少了總醫療成本8。是以，對于ITP患者而言，羅普司亭更具成本效益。羅普司亭納入國家醫保後，将進一步降低大陸ITP患者的醫療負擔，讓更多患者從中獲益！
結 語
ITP是一種免疫介導的出血性疾病，成人ITP常呈慢性病程，糖皮質激素是ITP一線治療的重要藥物，但存在患者出現激素無效、激素不耐受、激素依賴的情況，需要轉換二線治療藥物TPO-RA。羅普司亭是一種有效、安全、耐受性好的創新型長效TPO-RA，作用機制優勢明顯，不僅延長了半衰期，降低給藥頻率，進而提高了患者的依從性，還具有較好的安全性，經研究證明無論是脾切除或非脾切除的ITP患者，羅普司亭均不增加血栓事件發生率，且具有良好的肝髒安全性。由于ITP需要長期管理，患者的經濟負擔較大，而研究證明羅普司亭具有良好的經濟效益。随着大陸醫改的推進，羅普司亭納入醫保目錄，可進一步降低ITP患者的經濟負擔，惠及更多患者，引領大陸ITP進入長效TPO-RA的醫保時代！
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END