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我賭五毛，作為打開這篇文章的臨床/科研/打勞工，你的桌子上一定有含咖啡因的飲品，甚至不止一瓶。不管是咖啡、茶還是功能飲料，為了保持良好的學習或工作狀态，集中注意力不犯困，甚至期末考前狂暴刷書，大部分人都會選擇攝入咖啡因沖刺deadline。甚至許多人已經養成了長期攝入咖啡的習慣，早上來一杯，白天不瞌睡。
相信很多人腦子裡都會思考這個問題，天天這麼喝咖啡，我的腦子遭得住麼？換句話說，在這種長期過程中，咖啡因會通過怎樣的機制影響大腦？
最近，科學家在《臨床研究雜志（JCI）》上發表了論文[1]，為這一問題帶來了全新解答。綜合小鼠海馬組織的表觀遺傳組學、代謝組學和蛋白質組學結果，以及小鼠在學習中基因轉錄水準的變化，他們發現一套組合拳下來，海馬神經元從基因表達到代謝過程都“變成了咖啡因的形狀”，幹活效率也高了不少。
注意！下文生信濃度過高，和上周的我一樣不懂方法的可以直接看結論！
Paiva等人将小鼠分為咖啡因組和空白對照組。首先觀察長期攝入咖啡因對海馬組織表觀遺傳組學的影響。他們選取了兩個與染色質轉錄活性相關的組蛋白乙酰化修飾H3K27ac，H3K9/K14ac。結果顯示長期攝入咖啡因能夠明顯降低多個基因點位中組蛋白的乙酰化水準（組蛋白乙酰化能增加基因表達）。
在攝入咖啡因的小鼠中，H3K9/14ac在778個基因區域的乙酰化水準降低，僅在3個區域出現升高（下圖左）。H3K27ac的分析結果更加驚人，咖啡因組有2105個區域存在乙酰化水準減低，僅有4個區域出現升高（下圖右）。
圖1：不同組蛋白标記在兩組的乙酰化水準變化
這些基因具體是管啥的？
通過GREAT資料庫的基因全體分析和KEGG的通路分析，上述乙酰化減低區域與各種代謝過程相關緊密。胰島素信号通路與H3K9/14和H3K27ac兩者均有相關性，胰高血糖素信号通路則與H3K9/14相關（下圖左）。利用STRING資料庫，對上述胰島素和胰高血糖素相關基因進行蛋白質互相作用分析，可以見到明顯的相關性（下圖右）。
綜上，通過表觀遺傳學調控，長期攝入咖啡因能夠調節蛋白質翻譯、脂質代謝和胰高血糖素/胰島素相關的代謝過程。
圖2：KEGG資料庫和STRING資料庫結果顯示上述基因與代謝密切相關
順着代謝這根藤，Paiva等人繼續摸瓜。對比兩組的代謝組學結果，他們發現主要差異出現在生物化學分類中，其中代謝物相關占27%，脂質相關占32%，其他41%的部分不能明确分類（下圖左）。
此外，上述分子中92%在咖啡因組水準減低，僅有8%的分子出現升高（下圖中）。通過質譜成像可以看出咖啡因已經明顯改變了海馬組織的代謝過程（下圖右）。
圖3：與對照組相比，咖啡因組的代謝組學發生明顯變化
蛋白組學結果進一步印證了他們的發現。與對照組相比，咖啡因組有130種蛋白水準升高，49種蛋白水準降低（下圖A）。與代謝組學結果一緻，49種降低的蛋白同樣與代謝相關。上面三種組學方法實錘了咖啡因對小鼠海馬代謝過程的影響。
圖4：咖啡因組的蛋白組學改變
等下，那些升高的蛋白呢？沒錯，就是提高神經細胞工作效率的！
對這130種蛋白質進行基因本體分析後，發現其中多數與突觸形成和信号傳遞相關（下圖）。綜上，蛋白組學結果提示長期攝入咖啡因可以抑制代謝相關的蛋白的表達，同時上調突觸相關蛋白水準。
圖5：咖啡因組中升高蛋白的基因本體分析結果
那這些效果真的能讓大腦表現更好嗎？可以的！
Paiva等人采用Morris水迷宮實驗，對比咖啡因組和對照組小鼠的學習情況。兩組小鼠的遊泳速度基本相同，但在訓練第三天時，咖啡因組小鼠到達平台所需距離更短（下圖）。上述結果說明咖啡因能夠一定程度增強學習效果。
圖6：水迷宮實驗結果
之後，他們采用RNA測序，對比兩組學習過後基因的表達變化。發現僅有少部分基因同時在兩組發生變化（下圖左），大部分基因表達變化隻在咖啡因+學習的情況下發生。而且，不管是上調還是下調，與對照組相比都有顯著差異（下圖右）。
此外，結合之前的基因分析，Paiva等人還發現咖啡因組出現上調的720個基因中，有121個在非學習情況下的咖啡因組出現去酰化（下圖左），利用STRING資料庫進行基因本體分析，結果顯示這121個基因與多個代謝過程存在顯著相關性（下圖J）。
綜上，在小鼠的海馬組織中，長期攝入咖啡因通過調節代謝相關基因的乙酰化，增強這些基因在學習過程中的可誘導性，調節轉錄水準、影響組織代謝，增加突觸相關蛋白水準，增強學習效果。
此前有研究證明長期攝入咖啡因可以抑制早期阿爾茨海默病（AD）的tau蛋白沉積，一定程度上能夠預防小鼠的空間記憶力受損[2]；還可以通過降低β-secretase和Presenilin 1來抑制Aβ蛋白的沉積，對小鼠的認知功能起到保護作用[3]。
看完這篇是不是更期待咖啡因了，那讓我們一起幹了這杯，努力打工，讓老闆過上更好的生活吧！
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參考資料：
1.Paiva, I. et al. J. Clin. Invest. https://doi.org/10.1172/JCI149371 (2022).
2. Laurent， C.， et al.， Beneficial effects of caffeine in a transgenic model of Alzheimer's disease-like tau pathology. Neurobiol Aging， 2014. 35(9): p. 2079-90.
3. Arendash， G.W.， et al.， Caffeine protects Alzheimer's mice against cognitive impairment and reduces brain beta-amyloid production. Neuroscience， 2006. 142(4): p. 941-52.
本文作者丨劉慶瑞
責任編輯丨代絲雨