*仅供医学专业人士阅读参考
我赌五毛，作为打开这篇文章的临床/科研/打工人，你的桌子上一定有含咖啡因的饮品，甚至不止一瓶。不管是咖啡、茶还是功能饮料，为了保持良好的学习或工作状态，集中注意力不犯困，甚至期末考前狂暴刷书，大部分人都会选择摄入咖啡因冲刺deadline。甚至许多人已经养成了长期摄入咖啡的习惯，早上来一杯，白天不瞌睡。
相信很多人脑子里都会思考这个问题，天天这么喝咖啡，我的脑子遭得住么？换句话说，在这种长期过程中，咖啡因会通过怎样的机制影响大脑？
最近，科学家在《临床研究杂志（JCI）》上发表了论文[1]，为这一问题带来了全新解答。综合小鼠海马组织的表观遗传组学、代谢组学和蛋白质组学结果，以及小鼠在学习中基因转录水平的变化，他们发现一套组合拳下来，海马神经元从基因表达到代谢过程都“变成了咖啡因的形状”，干活效率也高了不少。
注意！下文生信浓度过高，和上周的我一样不懂方法的可以直接看结论！
Paiva等人将小鼠分为咖啡因组和空白对照组。首先观察长期摄入咖啡因对海马组织表观遗传组学的影响。他们选取了两个与染色质转录活性相关的组蛋白乙酰化修饰H3K27ac，H3K9/K14ac。结果显示长期摄入咖啡因能够明显降低多个基因点位中组蛋白的乙酰化水平（组蛋白乙酰化能增加基因表达）。
在摄入咖啡因的小鼠中，H3K9/14ac在778个基因区域的乙酰化水平降低，仅在3个区域出现升高（下图左）。H3K27ac的分析结果更加惊人，咖啡因组有2105个区域存在乙酰化水平减低，仅有4个区域出现升高（下图右）。
图1：不同组蛋白标记在两组的乙酰化水平变化
这些基因具体是管啥的？
通过GREAT数据库的基因全体分析和KEGG的通路分析，上述乙酰化减低区域与各种代谢过程相关紧密。胰岛素信号通路与H3K9/14和H3K27ac两者均有相关性，胰高血糖素信号通路则与H3K9/14相关（下图左）。利用STRING数据库，对上述胰岛素和胰高血糖素相关基因进行蛋白质相互作用分析，可以见到明显的相关性（下图右）。
综上，通过表观遗传学调控，长期摄入咖啡因能够调节蛋白质翻译、脂质代谢和胰高血糖素/胰岛素相关的代谢过程。
图2：KEGG数据库和STRING数据库结果显示上述基因与代谢密切相关
顺着代谢这根藤，Paiva等人继续摸瓜。对比两组的代谢组学结果，他们发现主要差异出现在生物化学分类中，其中代谢物相关占27%，脂质相关占32%，其他41%的部分不能明确分类（下图左）。
此外，上述分子中92%在咖啡因组水平减低，仅有8%的分子出现升高（下图中）。通过质谱成像可以看出咖啡因已经明显改变了海马组织的代谢过程（下图右）。
图3：与对照组相比，咖啡因组的代谢组学发生明显变化
蛋白组学结果进一步印证了他们的发现。与对照组相比，咖啡因组有130种蛋白水平升高，49种蛋白水平降低（下图A）。与代谢组学结果一致，49种降低的蛋白同样与代谢相关。上面三种组学方法实锤了咖啡因对小鼠海马代谢过程的影响。
图4：咖啡因组的蛋白组学改变
等下，那些升高的蛋白呢？没错，就是提高神经细胞工作效率的！
对这130种蛋白质进行基因本体分析后，发现其中多数与突触形成和信号传递相关（下图）。综上，蛋白组学结果提示长期摄入咖啡因可以抑制代谢相关的蛋白的表达，同时上调突触相关蛋白水平。
图5：咖啡因组中升高蛋白的基因本体分析结果
那这些效果真的能让大脑表现更好吗？可以的！
Paiva等人采用Morris水迷宫实验，对比咖啡因组和对照组小鼠的学习情况。两组小鼠的游泳速度基本相同，但在训练第三天时，咖啡因组小鼠到达平台所需距离更短（下图）。上述结果说明咖啡因能够一定程度增强学习效果。
图6：水迷宫实验结果
之后，他们采用RNA测序，对比两组学习过后基因的表达变化。发现仅有少部分基因同时在两组发生变化（下图左），大部分基因表达变化只在咖啡因+学习的情况下发生。而且，不管是上调还是下调，与对照组相比都有显著差异（下图右）。
此外，结合之前的基因分析，Paiva等人还发现咖啡因组出现上调的720个基因中，有121个在非学习情况下的咖啡因组出现去酰化（下图左），利用STRING数据库进行基因本体分析，结果显示这121个基因与多个代谢过程存在显著相关性（下图J）。
综上，在小鼠的海马组织中，长期摄入咖啡因通过调节代谢相关基因的乙酰化，增强这些基因在学习过程中的可诱导性，调节转录水平、影响组织代谢，增加突触相关蛋白水平，增强学习效果。
此前有研究证实长期摄入咖啡因可以抑制早期阿尔茨海默病（AD）的tau蛋白沉积，一定程度上能够预防小鼠的空间记忆力受损[2]；还可以通过降低β-secretase和Presenilin 1来抑制Aβ蛋白的沉积，对小鼠的认知功能起到保护作用[3]。
看完这篇是不是更期待咖啡因了，那让我们一起干了这杯，努力打工，让老板过上更好的生活吧！
已购买课程的朋友，
直接进入小程序收听加餐哦~
参考资料：
1.Paiva, I. et al. J. Clin. Invest. https://doi.org/10.1172/JCI149371 (2022).
2. Laurent， C.， et al.， Beneficial effects of caffeine in a transgenic model of Alzheimer's disease-like tau pathology. Neurobiol Aging， 2014. 35(9): p. 2079-90.
3. Arendash， G.W.， et al.， Caffeine protects Alzheimer's mice against cognitive impairment and reduces brain beta-amyloid production. Neuroscience， 2006. 142(4): p. 941-52.
本文作者丨刘庆瑞
责任编辑丨代丝雨