1690年底，清朝康熙皇帝為了不讓準噶爾國繼續膨脹。康熙親自率部把噶爾丹堵在張家口和庫倫之間的烏蘭布通，并且用火炮痛擊他，噶爾丹倉皇逃竄，喀爾喀全境得以重回喀爾喀汗們手中。随後，喀爾喀汗承認了清朝的宗主地位。
1695年，噶爾丹卷土重來，穿過喀爾喀全境直入克魯倫河流域，企圖策反科爾沁人，但科爾沁人很快告之北京朝廷。1696年春，康熙皇帝再次禦駕親征。同年6月，清朝将領費揚古在昭莫多用火炮和洋槍再次打敗噶爾丹。1697年，正當康熙皇帝準備乘勝追擊時，噶爾丹卻病倒了，并于不久後去世。
噶爾丹的去世讓準噶爾國在塔爾巴哈台得以繼續存在，因為康熙已經滿足于對喀爾喀人享有保護權；更因為北京的宮廷把噶爾丹的侄子、僧格之子策妄阿拉布坦當作盟友。
可是，策妄阿拉布坦在擊敗吉爾吉斯--哈薩克人的挑釁後，并未等到其西部領土完全鞏固，就實施了叔叔噶爾丹的反清政策。1717年6月，策妄阿拉布坦利用當時西藏政治、宗教的動亂，派大弟策淩敦多布率兵入侵西藏，在先後打敗拉藏汗和中原守軍後，于當年12月2日攻陷拉薩。
信奉喇嘛教的準噶爾人洗劫了自己的宗教聖地布達拉宮。這種野蠻的入侵行為讓康熙大為惱怒，他絕不容許準噶爾國把勢力延伸到西藏。1718年，他指令四川長官進軍西藏，但這位長官在那曲兵敗被殺。
1720年，康熙又命兩路兵馬入藏，從新疆和四川夾擊準噶爾軍。早已引起藏民們仇恨的準噶爾人被擊潰，于當年秋天倉皇逃離西藏，僅剩下小部分兵馬。
策妄阿拉布坦在戈壁的戰況也很吃緊。1715年，準噶爾軍攻奪哈密未遂，卻于次年被清軍攻占了與哈密相鄰的巴裡坤。随後，清軍兵分兩路，在吐魯番和烏魯木齊先後擊潰準噶爾軍，并在吐魯番建立了軍屯區。期間，吐魯番的穆斯林反對準噶爾人統治的戰争，為清朝的行動提供了便利。
遠征的勝利，使康熙皇帝很有可能發動起對準噶爾本地的征服，然而，随着1722年12月康熙皇帝的去世，清朝對準噶爾人的政策發生了變化。1724年，繼位的雍正皇帝和策妄阿拉布坦議和。1727年，不守協定的準噶爾人又趁勢占領吐魯番，恢複了對清朝的攻擊。
1727年，策妄阿拉布坦去世，他的兒子噶爾丹策淩繼位。噶爾丹策淩非常敵視清朝，雙方于1731年重新兵戎相見。一隊清軍從巴裡坤前往烏魯木齊，擊潰了集結在那裡的準噶爾軍，但他們并沒有留在那裡。另一隊清軍深入準噶爾腹地，但由于缺少支援，這支清軍幾乎全軍覆沒，最後，他們隻好撤離科布多和吐魯番。獲勝的準噶爾人又舉兵入侵喀爾喀地區，卻遭到喀爾喀人的頑強抵抗，并沒什麼收獲。1731~1734年，清軍奪回了烏裡雅蘇台和科布多，直取黑額爾齊斯河。
1735年，雍正皇帝提出與噶爾丹策淩議和，在中原保留杭愛山以東地區，準噶爾人得到該山脈以西和西南地區的基礎上，雙方達成了休戰協定。雍正皇帝去世後，其子乾隆皇帝也認可了這一協定。這次和平一直維持到1745年底噶爾丹策淩去世時。
1754年，在準噶爾内亂中失利的輝特部王、噶爾丹策淩的女婿阿睦爾撒納和許多杜爾伯特部、和碩特部首領都投靠了清朝，乾隆皇帝盛情的接待了他們，并且派兵幫其奪回固爾紮，趕跑策淩敦多布的孫子達瓦齊。達瓦齊後來被清将領班第擒獲，在北京受到幾年優待後，于1759年去世。
班第在固爾紮鎮守，他宣布解散準噶爾人的政治體系，準備分一杯羹的阿睦爾撒納極度失望。他在被押送回北京的途中逃脫，回到固爾紮，煽動準噶爾人造反。1755年，陷入準噶爾人重圍的班第因毫無被營救的希望而絕望自殺。1757年春，滿族将軍兆惠率兵深入葉密立河畔，而另一些清軍被派去收複固爾紮。四面受敵的阿睦爾撒納逃往俄國避難。
至此，準噶爾人的統治宣告結束，其領域全部被清朝占領，當地居民幾乎全部被殺，另一些地區的移民填充了這些地區。
在1757年之前，喀什噶爾是一個伊斯蘭教國家，處于準噶爾國的保護之下。準噶爾被滅後，喀什噶爾的形勢便危如累卵。1758年，清朝将軍兆惠從伊犁河進軍塔裡木，在葉爾羌與小和卓霍集占進行了反複的圍攻戰。1759年初，他與清朝将領富德聯手，占領了葉爾羌，喀什随後投降，大小和卓逃往巴達克山避難。
在清軍的威逼下，這兩個避難者被當地穆斯林酋長處死，他們的首級被送到富德将軍面前。兆惠将喀什噶爾并入大清版圖，該地成了滿清帝國的“新的邊疆地”，即新疆。
清朝對伊犁河流域和喀什噶爾的吞并表明，在定居民族先進武器的攻擊下，草原遊牧民族已經喪失了弓強馬壯的優勢。同時，它标志着定居民族對遊牧民族、農耕地對草原的勝利。