腎髒病是危害人類健康的常見病和多發病，嚴重影響患者的健康。由中國初級衛生保健基金會和拜耳醫藥保健有限公司共同支援開展的“2022世界腎髒日系列活動”在6月初圓滿收官，最後一期腎髒日系列研讨會籌辦期間恰逢世界高血壓日，是以本期活動結合今年高血壓日的主題，在倡導慢性腎病伴糖尿病規範診治的同時呼籲重視慢性腎病患者的血壓管理。
本次活動邀請北京友誼醫院劉文虎教授作為會議主席，哈爾濱醫科大學第一醫院解汝娟教授、北京清華長庚醫院李月紅教授、重慶醫科大學附屬第二醫院鐘玲教授、中山大學附屬第一醫院陽曉教授四位專家擔任演講嘉賓。會議以線上形式舉行，劉文虎教授在主席緻辭中提到，2021年改善全球腎髒病預後組織(KDIGO)更新了慢性腎病（CKD）血壓管理指南，這必将給腎科醫生針對CKD患者血壓管理提供更多指導和啟示；糖腎領域是近年來腎科臨床診療的一個重點和難點，圍繞2型糖尿病（T2D）相關的CKD ，包括危險因素高血壓、高血糖、蛋白尿升高如何管理，需要進一步思索和讨論，建立在循證基礎上的讨論能夠指導和推進臨床實踐。
指南為綱：聯合降壓時代優化A+C組合
基于SPRINT、SPS3、HALT-PKD等全人群及CKD患者人群血壓診療循證醫學證據不斷增加，時隔十年KDIGO再次更新 CKD血壓管理指南。
解汝娟教授指出，本次KDIGO指南的更新亮點主要集中在以下四方面：血壓測量、血壓目标值、生活方式調整和藥物治療¹。對于血壓測量，指南推薦優先選擇診室标準血壓測量，而非診室正常血壓測量；增加診室外動态血壓測量或家庭血壓測量。生活方式幹預方面細化鈉攝入量與體力活動，建議每日鈉攝入目标量＜2g（或90mmol/5g NaCl）；每周累計進行至少150分鐘中等強度體力活動，或适合自身心血管及體力耐受的活動。
解教授進一步指出，基于SPRINT研究，本次KDIGO指南建議，在标準診室血壓測量基礎上，成人患者收縮壓目标值應＜120mmHg；CKD特殊人群，如腎移植、老年CKD、兒童CKD患者，可适當放寬血壓目标值為＜130/80mmHg。降壓治療方面，SBP超過目标值20mmHg的CKD患者需聯合2種或更多降壓藥物治療。
血管緊張素轉化酶抑制劑/血管緊張素受體II拮抗劑(ACEI/ARB)聯合鈣通道受體拮抗劑(CCB)是大陸最常用的聯合降壓方案²。從機制方面來看，A+C機制互補，聯合降壓效果增強，不良反應降低。循證證據也證明了A+C組合的臨床獲益，ACCOMPLISH研究顯示，與A+D相比，ACEI+CCB 顯著降低心血管風險和腎髒病進展³。然而，在聯合治療基礎上，相當比例CKD患者血壓仍未達标，需要進一步優化治療方案。腎素-血管緊張素系統(RAS)抑制劑大劑量可增加降壓持續時間，但不增加降壓幅度。與RAS抑制劑不同，CCB方案優化可進一步提高降壓療效，若小劑量不達标，劑量加倍可取得更大的治療效果⁴。
研究證明硝苯地平60mg可顯著提升降壓療效，優于缬沙坦160mg⁵。ADRENAL研究前期資料顯示，基線血壓未控制的CKD患者給予60mg硝苯地平控釋片，血壓達标率高達50.3%。且不良反應發生率較低（圖1）⁶。此外，二氫吡啶類CCB無絕對禁忌證，适用患者人群更廣。
圖1. 硝苯地平控釋片用于高血壓未控制的CKD患者的療效
解教授總結到，2021KDIGO指南提倡CKD血壓升高患者進行強化降壓管理，以A+C為基礎的聯合治療，受到近期指南的推薦；優化後的CCB+A方案在降壓療效、安全性和特殊人群适用性三方面均具有一定優勢。
疫情之下：硝苯地平緩釋片是透析患者的基礎用藥
2019新型冠狀病毒（COVID-19）目前仍處于世界範圍内的大流行階段。李月紅教授指出，透析顯著增加COVID-19患者死亡風險⁷。雪上加霜，COVID-19 透析患者合并高血壓比例高達91.2%，顯著增加患者心血管死亡風險⁸。《2021中國圍透析期慢性腎髒病管理規範》建議圍透析期CKD患者血壓控制目标為<140/90mmHg；合并糖尿病腎病（DKD）患者如耐受，建議控制血壓為≤130/80mmHg⁹。
李教授進一步闡述目前透析患者血壓管理現狀，她指出，透析患者血壓較難控制，個體化治療後，血壓達标率僅為57.4%。降壓藥物治療方案不合理是透析患者高血壓不達标的主要原因之一。CCB類藥物降壓療效強，治療腎性高血壓沒有絕對禁忌證，是透析中處方最大的降壓藥物，高達69%¹⁰。目前大多數腎功能不全患者需2種以上降壓藥物聯合治療才能達到降壓目标，C+A自由聯合可靈活調整劑量和時間，是透析患者常用的治療方案。
多項研究證明硝苯地平控釋片有效降低透析患者血壓，降低心血管和死亡風險。一項随機對照試驗，納入126例尿毒症透析合并高血壓患者，随機接受卡托普利或硝苯地平治療。結果顯示，硝苯地平可顯著降低透析患者血壓，總有效率高達98.41%（圖2）¹¹。ADVANCE-Combi進一步證明，聯合硝苯地平控釋片較聯合氨氯地平血壓達标更早、更高¹²。此外，硝苯地平可顯著降低透析患者全因死亡、心血管/卒中相關死亡風險。
圖2. 卡托普利 vs.硝苯地平治療透析合并高血壓患者
李教授總結到，COVID-19透析患者合并高血壓比例高，死亡風險顯著增加。透析患者使用CCB無絕對禁忌，硝苯地平控釋片60mg降壓療效顯著，不良反應發生率低，是透析患者基礎用藥。
循證為本：非奈利酮引領糖尿病相關慢性腎髒病管理新篇章
大陸糖尿病腎病(DKD)患者住院比例持續增加，超過腎小球腎炎。既往研究證明，強化RAS抑制的既往研究并不順利；醛固酮受體拮抗劑(MRA)聯合RAS抑制劑有額外腎心獲益證據，但不良反應增多，限制臨床使用。另外，尿白蛋白(UAC)既是糖尿病患者腎髒受損的結果，也是促進腎損傷持續進展的危險因素。大陸慢性腎病防治指南推薦DKD蛋白尿控制目标：尿白蛋白排洩率<30mg/d。RAS抑制劑治療DKD患者僅能部分降低尿白蛋白。在此背景之下，新一代高選擇性非甾體類MRA非奈利酮應運而生。
鐘玲教授指出，多項研究證明非奈利酮用于糖尿病相關CKD的有效性和安全性。FIDELITY研究共納入13,171例患者，是T2D相關CKD迄今為止最大的III期研究。研究顯示，在最大耐受劑量ACEi/ARB基礎上，非奈利酮仍可降低腎髒複合終點事件風險達23%（圖3），且安全性良好¹³。
圖3. FIDELITY研究：非奈利酮顯著降低腎髒複合終點風險23%
FIDELIO研究納入全球48個國家5734例CKD合并糖尿病患者，其中中國372例。結果顯示，非奈利酮分别顯著降低主要腎髒複合終點事件和心血管複合終點事件18%和14%（圖4）¹⁴。安全性方面，非奈利酮組血鉀保持穩定，均值低于4.8mmol/L；因高鉀血症而永久性停藥僅為2.3%，無相關死亡事件。
圖4. FIDELIO-DKD研究：非奈利酮顯著降低主要腎髒複合終點事件和心血管複合終點
陽曉教授重點闡述糖尿病相關慢性腎病患者尿白蛋白管理政策。她指出尿白蛋白肌酐比值(UACR)升高是DKD進展的早期标志，也可以預測CKD進展和心血管死亡風險。基礎和臨床研究均證明，非奈利酮顯著降低UACR。基礎研究顯示，非奈利酮降低尿蛋白的作用優于螺内酯和依普利酮¹⁵。II期臨床ARTS-DN研究顯示，非奈利酮顯著降低DKD患者UACR，且呈現劑量依賴性。III期FIGARO研究¹⁶和FIDELIO研究¹⁴顯示，非奈利酮在中重度CKD 伴T2D患者中，使用4個月後顯著降低UACR達32%和31%，且作用持續（圖5）。
圖5. III期FIGARO研究和FIDELIO研究結果
兩位教授總結指出，DKD疾病負擔嚴重，現有治療政策仍未滿足臨床需求，患者仍面臨疾病進展與心血管事件雙重風險。非奈利酮顯著降低DKD患者蛋白尿延緩腎病進展，同時降低心腎不良事件，是首個被證明在DKD患者中均具有腎心雙獲益的MRA，填補了目前DKD管理空白，為臨床提供有力治療手段。
總結
會議的最後，劉教授對本次活動進行精彩總結，目前CKD合并高血壓和糖尿病的比例高，導緻預後不佳。血壓管理方面，強化降壓的大前提下聯合治療是大勢所趨，硝苯地平控釋片為基礎的聯合治療在降壓療效、安全性和特殊人群适用性三方面均具有一定優勢。糖尿病管理方面，新型藥物非奈利酮對該領域的積極作用，在對非奈利酮良好效果表示高度肯定的同時，也提到後續在臨床中如何合理應用該藥還需不斷摸索、不斷實踐。
本次“同心聚力，腎采非揚”2022世界腎髒日系列活動上，衆專家的精彩分享有助于提高腎科醫生的專業診療水準。KDIGO指南的詳細解讀為CKD患者血壓管理提綱挈領；新型非甾體MRA非奈利酮基于夯實循證證據開啟糖腎領域新篇章，有望在今後的臨床管理中付諸于實踐，造福更多的糖腎患者！
參考文獻：
1.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney DiseaseKidney Int. 2021 Mar;99(3S):S1-S87.
2.Zhang W, et al. A nationwide cross-sectional survey on prevalence, management and pharmacoepidemiology patterns on hypertension in Chinese patients with chronic kidney disease Sci Rep. 2016 ;6(1):38768
3.Bakris GL, et al.Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial.Lancet . 2010 Apr 3;375(9721):1173-81
4.劉力生.降壓藥的大劑量使用:從指南推薦到循證應用. 中華高血壓雜志,2015,23(1):20-23.
5.Park JB, et al. Randomized trial comparing the effects of a low-dose combination of nifedipine GITS and valsartan versus high-dose monotherapy on central hemodynamics in patients with inadequately controlled hypertension: FOCUS study. Blood Press Monit . 2014 Oct;19(5):294-301
6. 呂蓉, 王華敏, 王繼軍，程紅，李榮，肖華，宋文斌，陳江華.等，2020 CSN POSTER
7. Ng JH, et al. Outcomes of patients with end-stage kidney disease hospitalized with COVID-19. Kidney Int. 2020 Dec;98(6):1530-1539.
8. Jager KJ, et al.Results from the ERA-EDTA Registry indicate a high mortality due to COVID-19 in dialysis patients and kidney transplant recipients across Europe. Kidney Int. 2020 Dec;98(6):1540-1548.
9. 《中國圍透析期慢性腎髒病管理規範》專家組.中華腎髒病雜志.2021.37(8):690-704.
10.Mallappallil MC, et al. Practice patterns in transitioning patients from chronic kidney disease to dialysis: a survey of United States nephrologists. BMC Nephrol. 2018 Jun 22;19(1):147.
11. 劉偉,等. 硝苯地平治療尿毒症血液透析合并高血壓患者的效果觀察.臨床合理用藥雜志. 2018, 11(19):2.
12.Saito,I et al. Controlled release nifedipine and valsartan combination therapy in patients with essential hypertension: the adalat CR and valsartan cost-effectiveness combination (ADVANCE-combi) study. Hypertension Research. 2006.29:789-796.
13.Agarwal R, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. Eur Heart J. 2022 Feb 10;43(6):474-484.
14.Bakris GL, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes
.N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.
15.Kolkhof P, et al. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Jul;64(1):69-78.
16.Pitt B, et al.Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes
.N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24)2252-2263.