肾脏病是危害人类健康的常见病和多发病，严重影响患者的健康。由中国初级卫生保健基金会和拜耳医药保健有限公司共同支持开展的“2022世界肾脏日系列活动”在6月初圆满收官，最后一期肾脏日系列研讨会筹办期间恰逢世界高血压日，因此本期活动结合今年高血压日的主题，在倡导慢性肾病伴糖尿病规范诊治的同时呼吁重视慢性肾病患者的血压管理。
本次活动邀请北京友谊医院刘文虎教授作为会议主席，哈尔滨医科大学第一医院解汝娟教授、北京清华长庚医院李月红教授、重庆医科大学附属第二医院钟玲教授、中山大学附属第一医院阳晓教授四位专家担任演讲嘉宾。会议以线上形式举行，刘文虎教授在主席致辞中提到，2021年改善全球肾脏病预后组织(KDIGO)更新了慢性肾病（CKD）血压管理指南，这必将给肾科医生针对CKD患者血压管理提供更多指导和启示；糖肾领域是近年来肾科临床诊疗的一个重点和难点，围绕2型糖尿病（T2D）相关的CKD ，包括危险因素高血压、高血糖、蛋白尿升高如何管理，需要进一步思索和讨论，建立在循证基础上的讨论能够指导和推进临床实践。
指南为纲：联合降压时代优化A+C组合
基于SPRINT、SPS3、HALT-PKD等全人群及CKD患者人群血压诊疗循证医学证据不断增加，时隔十年KDIGO再次更新 CKD血压管理指南。
解汝娟教授指出，本次KDIGO指南的更新亮点主要集中在以下四方面：血压测量、血压目标值、生活方式调整和药物治疗¹。对于血压测量，指南推荐优先选择诊室标准血压测量，而非诊室常规血压测量；增加诊室外动态血压测量或家庭血压测量。生活方式干预方面细化钠摄入量与体力活动，建议每日钠摄入目标量＜2g（或90mmol/5g NaCl）；每周累计进行至少150分钟中等强度体力活动，或适合自身心血管及体力耐受的活动。
解教授进一步指出，基于SPRINT研究，本次KDIGO指南建议，在标准诊室血压测量基础上，成人患者收缩压目标值应＜120mmHg；CKD特殊人群，如肾移植、老年CKD、儿童CKD患者，可适当放宽血压目标值为＜130/80mmHg。降压治疗方面，SBP超过目标值20mmHg的CKD患者需联合2种或更多降压药物治疗。
血管紧张素转化酶抑制剂/血管紧张素受体II拮抗剂(ACEI/ARB)联合钙通道受体拮抗剂(CCB)是大陆最常用的联合降压方案²。从机制方面来看，A+C机制互补，联合降压效果增强，不良反应降低。循证证据也证实了A+C组合的临床获益，ACCOMPLISH研究显示，与A+D相比，ACEI+CCB 显著降低心血管风险和肾脏病进展³。然而，在联合治疗基础上，相当比例CKD患者血压仍未达标，需要进一步优化治疗方案。肾素-血管紧张素系统(RAS)抑制剂大剂量可增加降压持续时间，但不增加降压幅度。与RAS抑制剂不同，CCB方案优化可进一步提高降压疗效，若小剂量不达标，剂量加倍可取得更大的治疗效果⁴。
研究证实硝苯地平60mg可显著提升降压疗效，优于缬沙坦160mg⁵。ADRENAL研究前期数据显示，基线血压未控制的CKD患者给予60mg硝苯地平控释片，血压达标率高达50.3%。且不良反应发生率较低（图1）⁶。此外，二氢吡啶类CCB无绝对禁忌证，适用患者人群更广。
图1. 硝苯地平控释片用于高血压未控制的CKD患者的疗效
解教授总结到，2021KDIGO指南提倡CKD血压升高患者进行强化降压管理，以A+C为基础的联合治疗，受到近期指南的推荐；优化后的CCB+A方案在降压疗效、安全性和特殊人群适用性三方面均具有一定优势。
疫情之下：硝苯地平缓释片是透析患者的基础用药
2019新型冠状病毒（COVID-19）目前仍处于世界范围内的大流行阶段。李月红教授指出，透析显著增加COVID-19患者死亡风险⁷。雪上加霜，COVID-19 透析患者合并高血压比例高达91.2%，显著增加患者心血管死亡风险⁸。《2021中国围透析期慢性肾脏病管理规范》建议围透析期CKD患者血压控制目标为<140/90mmHg；合并糖尿病肾病（DKD）患者如耐受，建议控制血压为≤130/80mmHg⁹。
李教授进一步阐述当前透析患者血压管理现状，她指出，透析患者血压较难控制，个体化治疗后，血压达标率仅为57.4%。降压药物治疗方案不合理是透析患者高血压不达标的主要原因之一。CCB类药物降压疗效强，治疗肾性高血压没有绝对禁忌证，是透析中处方最大的降压药物，高达69%¹⁰。当前大多数肾功能不全患者需2种以上降压药物联合治疗才能达到降压目标，C+A自由联合可灵活调整剂量和时间，是透析患者常用的治疗方案。
多项研究证实硝苯地平控释片有效降低透析患者血压，降低心血管和死亡风险。一项随机对照试验，纳入126例尿毒症透析合并高血压患者，随机接受卡托普利或硝苯地平治疗。结果显示，硝苯地平可显著降低透析患者血压，总有效率高达98.41%（图2）¹¹。ADVANCE-Combi进一步证实，联合硝苯地平控释片较联合氨氯地平血压达标更早、更高¹²。此外，硝苯地平可显著降低透析患者全因死亡、心血管/卒中相关死亡风险。
图2. 卡托普利 vs.硝苯地平治疗透析合并高血压患者
李教授总结到，COVID-19透析患者合并高血压比例高，死亡风险显著增加。透析患者使用CCB无绝对禁忌，硝苯地平控释片60mg降压疗效显著，不良反应发生率低，是透析患者基础用药。
循证为本：非奈利酮引领糖尿病相关慢性肾脏病管理新篇章
大陆糖尿病肾病(DKD)患者住院比例持续增加，超过肾小球肾炎。既往研究证实，强化RAS抑制的既往研究并不顺利；醛固酮受体拮抗剂(MRA)联合RAS抑制剂有额外肾心获益证据，但不良反应增多，限制临床使用。另外，尿白蛋白(UAC)既是糖尿病患者肾脏受损的结果，也是促进肾损伤持续进展的危险因素。大陆慢性肾病防治指南推荐DKD蛋白尿控制目标：尿白蛋白排泄率<30mg/d。RAS抑制剂治疗DKD患者仅能部分降低尿白蛋白。在此背景之下，新一代高选择性非甾体类MRA非奈利酮应运而生。
钟玲教授指出，多项研究证实非奈利酮用于糖尿病相关CKD的有效性和安全性。FIDELITY研究共纳入13,171例患者，是T2D相关CKD迄今为止最大的III期研究。研究显示，在最大耐受剂量ACEi/ARB基础上，非奈利酮仍可降低肾脏复合终点事件风险达23%（图3），且安全性良好¹³。
图3. FIDELITY研究：非奈利酮显著降低肾脏复合终点风险23%
FIDELIO研究纳入全球48个国家5734例CKD合并糖尿病患者，其中中国372例。结果显示，非奈利酮分别显著降低主要肾脏复合终点事件和心血管复合终点事件18%和14%（图4）¹⁴。安全性方面，非奈利酮组血钾保持稳定，均值低于4.8mmol/L；因高钾血症而永久性停药仅为2.3%，无相关死亡事件。
图4. FIDELIO-DKD研究：非奈利酮显著降低主要肾脏复合终点事件和心血管复合终点
阳晓教授重点阐述糖尿病相关慢性肾病患者尿白蛋白管理策略。她指出尿白蛋白肌酐比值(UACR)升高是DKD进展的早期标志，也可以预测CKD进展和心血管死亡风险。基础和临床研究均证实，非奈利酮显著降低UACR。基础研究显示，非奈利酮降低尿蛋白的作用优于螺内酯和依普利酮¹⁵。II期临床ARTS-DN研究显示，非奈利酮显著降低DKD患者UACR，且呈现剂量依赖性。III期FIGARO研究¹⁶和FIDELIO研究¹⁴显示，非奈利酮在中重度CKD 伴T2D患者中，使用4个月后显著降低UACR达32%和31%，且作用持续（图5）。
图5. III期FIGARO研究和FIDELIO研究结果
两位教授总结指出，DKD疾病负担严重，现有治疗策略仍未满足临床需求，患者仍面临疾病进展与心血管事件双重风险。非奈利酮显著降低DKD患者蛋白尿延缓肾病进展，同时降低心肾不良事件，是首个被证实在DKD患者中均具有肾心双获益的MRA，填补了目前DKD管理空白，为临床提供有力治疗手段。
总结
会议的最后，刘教授对本次活动进行精彩总结，当前CKD合并高血压和糖尿病的比例高，导致预后不佳。血压管理方面，强化降压的大前提下联合治疗是大势所趋，硝苯地平控释片为基础的联合治疗在降压疗效、安全性和特殊人群适用性三方面均具有一定优势。糖尿病管理方面，新型药物非奈利酮对该领域的积极作用，在对非奈利酮良好效果表示高度肯定的同时，也提到后续在临床中如何合理应用该药还需不断摸索、不断实践。
本次“同心聚力，肾采非扬”2022世界肾脏日系列活动上，众专家的精彩分享有助于提高肾科医生的专业诊疗水平。KDIGO指南的详细解读为CKD患者血压管理提纲挈领；新型非甾体MRA非奈利酮基于夯实循证证据开启糖肾领域新篇章，有望在今后的临床管理中付诸于实践，造福更多的糖肾患者！
参考文献：
1.Kidney Disease: Improving Global Outcomes (KDIGO) Blood Pressure Work Group. KDIGO 2021 Clinical Practice Guideline for the Management of Blood Pressure in Chronic Kidney DiseaseKidney Int. 2021 Mar;99(3S):S1-S87.
2.Zhang W, et al. A nationwide cross-sectional survey on prevalence, management and pharmacoepidemiology patterns on hypertension in Chinese patients with chronic kidney disease Sci Rep. 2016 ;6(1):38768
3.Bakris GL, et al.Renal outcomes with different fixed-dose combination therapies in patients with hypertension at high risk for cardiovascular events (ACCOMPLISH): a prespecified secondary analysis of a randomised controlled trial.Lancet . 2010 Apr 3;375(9721):1173-81
4.刘力生.降压药的大剂量使用:从指南推荐到循证应用. 中华高血压杂志,2015,23(1):20-23.
5.Park JB, et al. Randomized trial comparing the effects of a low-dose combination of nifedipine GITS and valsartan versus high-dose monotherapy on central hemodynamics in patients with inadequately controlled hypertension: FOCUS study. Blood Press Monit . 2014 Oct;19(5):294-301
6. 吕蓉, 王华敏, 王继军，程红，李荣，肖华，宋文斌，陈江华.等，2020 CSN POSTER
7. Ng JH, et al. Outcomes of patients with end-stage kidney disease hospitalized with COVID-19. Kidney Int. 2020 Dec;98(6):1530-1539.
8. Jager KJ, et al.Results from the ERA-EDTA Registry indicate a high mortality due to COVID-19 in dialysis patients and kidney transplant recipients across Europe. Kidney Int. 2020 Dec;98(6):1540-1548.
9. 《中国围透析期慢性肾脏病管理规范》专家组.中华肾脏病杂志.2021.37(8):690-704.
10.Mallappallil MC, et al. Practice patterns in transitioning patients from chronic kidney disease to dialysis: a survey of United States nephrologists. BMC Nephrol. 2018 Jun 22;19(1):147.
11. 刘伟,等. 硝苯地平治疗尿毒症血液透析合并高血压患者的效果观察.临床合理用药杂志. 2018, 11(19):2.
12.Saito,I et al. Controlled release nifedipine and valsartan combination therapy in patients with essential hypertension: the adalat CR and valsartan cost-effectiveness combination (ADVANCE-combi) study. Hypertension Research. 2006.29:789-796.
13.Agarwal R, et al. Cardiovascular and kidney outcomes with finerenone in patients with type 2 diabetes and chronic kidney disease: the FIDELITY pooled analysis[J]. Eur Heart J. 2022 Feb 10;43(6):474-484.
14.Bakris GL, et al. Effect of Finerenone on Chronic Kidney Disease Outcomes in Type 2 Diabetes
.N Engl J Med. 2020 Dec 3;383(23):2219-2229.
15.Kolkhof P, et al. Finerenone, a novel selective nonsteroidal mineralocorticoid receptor antagonist protects from rat cardiorenal injury. J Cardiovasc Pharmacol. 2014 Jul;64(1):69-78.
16.Pitt B, et al.Cardiovascular Events with Finerenone in Kidney Disease and Type 2 Diabetes
.N Engl J Med. 2021 Dec 9;385(24)2252-2263.