2022年馬德裡網球大師賽繼續進行，賽會頭号種子、世界排名第一的德約科維奇迎戰老對手孟菲爾斯，漸入佳境的世界第一直落兩盤以2：0橫掃對手，豪取對孟菲爾斯18連勝，昂首挺進16強，連勝18場，這也是男子網壇最懸殊的交戰記錄。賽會6号種子、俄羅斯名将盧布列夫在與英國小将德雷珀的比賽中先輸後赢，他在2：6先輸一盤之後連赢兩盤逆轉擊敗德雷珀，昂首挺進男單16強。克羅地亞名将西裡奇在與拉莫斯的比賽中狀态起伏太大，最終與對手苦戰三盤之後2：1艱難獲勝晉級下一輪，12号種子胡爾卡奇拒絕被逆轉，在與德裡恩的比賽中先赢一盤後輸掉第二盤搶七大戰，最終在第三盤比賽種發揮出色，總比分2：1淘汰對手晉級下一輪。
世界排名第一的德約科維奇本賽季開局不順，被澳網逐出之後就一直處于“閉關修煉”，最近複出參賽成績中規中矩，蒙特卡洛大師賽首輪就遭淘汰後艱難打進貝爾格萊德賽決賽，來到馬德裡後德約科維奇狀态逐漸回勇，首輪比賽世界第一對陣法國名将孟菲爾斯，本場比賽之前德約科維奇已經17連勝孟菲爾斯，本場比賽他依舊占據絕對優勢。第一盤比賽孟菲爾斯前四局比賽保持強勢，而世界第一在前兩個發球局打得有些磕磕碰碰，險些連續被對手破發，最後依靠經驗頑強與對手戰成2：2平。第五局比賽德約科維奇在自己的發球局又遭遇麻煩，不過孟菲爾斯沒有抓住機會，驚險保發的德約科維奇在第六局比賽抓住唯一一個破發點就破掉了孟菲爾斯發球局并取得4：2領先，各自保發之後世界第一以6：3先勝一盤先聲奪人。
第二盤比賽由孟菲爾斯率先發球，兩人前兩局比賽都力保城門不失戰成1：1平，第三局比賽孟菲爾斯面對漸入佳境的世界第一顯得無計可施，他不可思議連丢四分輸掉這一局，世界第一破掉對手發球局又成功保發取得3：1領先，第五局比賽孟菲爾斯順利保住自己發球局把比分追至2：3，不過越戰越勇的德約科維奇随後又連保帶破連赢兩局以5：2領先對手，第八局比賽德約科維奇雖然在自己的發球局受到對手頑強抵抗，不過最終他還是有驚無險拿下發球勝賽局，最終以6：2拿下第二盤，總比分2：0淘汰對手，晉級16強。這也是德約科維奇連續第18次戰勝孟菲爾斯，職業生涯從未輸給對手，創造了男子網壇最懸殊的交戰記錄，此前費德勒、納達爾、比約博格等人曾連續赢同一個對手17場，德約科維奇又創造了網壇一紀錄。
頭号種子德約科維奇輕松晉級，二賽會6号種子盧布列夫則是險些爆冷出局，在與英國小将德雷珀的比賽中，盧布列夫狀态起伏太大，第一盤比賽盧布列夫進入狀态較慢，多次被對手破發之後以2：6先輸一盤，第二盤比賽盧布列夫狀态回勇，憑借比對手多一個破發以6：4扳回一城，決勝盤比賽雙方争奪異常激烈，前十局比賽雙方平分秋色戰成5：5平，盧布列夫盤末發力連赢兩局以7：5勝出，總比分2：1逆轉擊敗“00後”小将德雷珀，有驚無險闖進16強。賽會12号種子胡爾卡奇、克羅地亞名将西裡奇本輪比賽都遇到對手強有力挑戰，兩人都是苦戰三盤之後才艱難獲勝，胡爾卡奇2：1戰勝德裡恩，而西裡奇2：1淘汰了拉莫斯。