口吃，毫秒級的神經缺陷

李·裡夫斯患有口吃，他示範了3個讓他口吃的音，分别是“L”(左圖)、“W”(中間)和“ST”(右圖)。裡夫斯說，當他發聲時保持放松，就可以在很大程度上減少講話中的失誤。（環球科學/圖）

李·裡夫斯（Lee Reeves）一直想成為一名獸醫。他在華盛頓特區的郊區讀高中時，曾在一個周六早上去一家離家較近的動物醫院申請工作。當時，醫院正處于繁忙階段，接待人員告訴他獸醫太忙了，沒時間接待他，但是裡夫斯決定等一等獸醫。3個半小時後，獸醫看完了所有就診的狗和貓後，接待了他，并詢問裡夫斯能做什麼。

從3歲起，裡夫斯就有口吃，回答問題較為困難。“我明白自己想要這份工作，但是當他問我的名字時，”他說，“我無法說出自己的名字來拯救自己。”最後，獸醫伸手拿了一張紙遞給裡夫斯，讓他在上面寫下名字和電話号碼，但獸醫告訴他目前還沒有适合他的工作。“我記得那天早上走出診室時，我覺得我的人生實際上已經結束了，”裡夫斯說，“我不僅永遠不會成為獸醫，甚至連清潔籠子的工作都找不到。”

五十多年過去了。現在72歲的裡夫斯已經成為了一名有影響力的、為口吃者發聲的倡議者，但昔日的沮喪和尴尬依舊曆曆在目。這些都是口吃所帶來的複雜體驗的一部分。口吃是指輕松、流暢的口語表達被迫中斷，由于口吃通常伴随着生理上的掙紮和情緒變化，這常會導緻醫生将其錯誤地診斷為舌頭或喉部缺陷、認知問題、情感創傷或緊張，而其中最不幸的是，将口吃歸因于糟糕的家庭教養。弗洛伊德派的精神病學家認為口吃代表着“口頭虐待沖突”，而行為主義者則認為給孩子貼上口吃的标簽會加重他們的口吃症狀。醫生曾告訴裡夫斯的父母，不要把注意力放在他的口吃上，隻需耐心等等，口吃就會自然消失。

不過，這些關于口吃的謎團和誤解已經被揭開。進入21世紀後，尤其是在近5~10年裡，越來越多的研究證明口吃本質上是一個生物學問題，具體而言，它像是一種神經發育障礙。在全球七千多萬名口吃者中，大多數患者的口吃症狀會出現在學習說話的階段。通過觀察口吃者的大腦，科學家發現和正常人相比，他們的大腦中存在細微的結構和功能差異，會影響語言流暢性。口吃者在神經連接配接、語言和運動系統的整合方式，以及多巴胺等關鍵神經遞質的活性上，均與正常人存在差異。

口吃的出現同樣離不開遺傳學因素：研究人員已經發現了4個基因，它們極大地增加了患口吃的可能性。就像當燈泡閃爍時，有時并不是燈絲壞了，而是房間裡的線路出錯了。這些錯誤整合起來，就是神經科學家所說的大腦“系統層面”的問題。

神經生物學的發現催生了一些新的治療方法。目前，一種針對多巴胺過度活躍的藥物正處于臨床試驗階段，其他治療口吃的藥物也正在研發中。近期一些研究顯示，腦部刺激或許可以有效改善口吃。考慮到神經可塑性對幼兒的重要性，目前專家們建議采取積極的措施來治療口吃，而不是觀望。密歇根州立大學的語言病理學家J.斯科特·亞魯斯（J. Scott Yaruss）說：“這些關于大腦的研究證明，我們需要盡早對口吃進行幹預。”

我們對口吃的了解還不全面。口吃影響了大約1%的成年人和5%的兒童，在這些兒童中有高達80%的人能恢複到可以進行流暢交流的程度。科學家、父母、治療專家和口吃者本人都想要了解，那些長期口吃和能從中恢複的人的差異在哪裡。雖然治療能給予一定的幫助，但似乎不能解釋這種情況。一些針對口吃兒童的長期研究或許能解釋這一點，目前這類研究才剛開始獲得結果。盡管研究人員已經确定了一些和口吃相關的基因，但尚不能确認它們的功能。

随着對口吃的了解逐漸深入，研究人員和治療專家希望能深入了解口吃出現的生物學原因，進而改變社會對口吃的偏見。許多口吃者沒有工作，還患有社交焦慮障礙和情緒障礙。加利福尼亞大學裡弗賽德分校的精神病學家和神經科學家傑拉爾德·A.馬圭爾（Gerald A. Maguire）本人就患有口吃，他緻力于了解口吃，并開發藥物來對其進行治療。但不幸的是，他的弟弟因患有口吃而自殺身亡。馬圭爾說：“如果我們了解口吃的生物學機制，那麼就可以通過各種方式來治療口吃。患者因這種病而遭受的污名很有可能會減少。”

從鵝卵石到大腦掃描

數千年前，人們就注意到了口吃，這種現象存在于各種語言和文化中。從古至今，有不少嘗試克服口吃的故事。例如，古希臘的演說家狄摩西尼（Demosthenes）會把小石子放進嘴裡來練習演講；英國國王喬治六世（King George VI）接受的非傳統語言療法因為2010年的電影《國王的演講》（The King's Speech）而流傳下來；演員塞缪爾·L.傑克遜（Samuel L. Jackson）會通過說髒話來提高自己說話的流利度。

口吃不同于人們講話時偶爾或習慣性出現的單詞錯誤。在說話時，口吃者可能會出現一些停頓，如重複說某個單詞或者在說出的句子中加入多個“啊”或“嗯”。這意味着在進行語言表達時，口吃者和其他人之間的一個潛在的神經學差異影響了更為基礎的語言生成過程。亞魯斯說：“每個人說話都不流利，但隻有一部分人會口吃。”

口吃者會經曆以下3種情況：延長一個音節的發音（例如在說“man”時，讀成“mmm-man”）；重複發出某個音節或發音（我-我-我-我-我自己）；阻塞，即無法發出任何聲音。如果一個孩子在8歲以後仍然有口吃的情況，那麼口吃很可能會伴随他終生。

裡夫斯将口吃描述為一種意料之外的失控。“你知道你想說什麼，以及如何說出單詞、短語、句子結構以及語調的變化，但突然之間你就卡住了，”他解釋，“你不能前進、不能後退，所有的肌肉活動好像都卡住了。”1928年，科學界首次意識到口吃可能是一種神經系統疾病。當時，塞缪爾·奧頓（Samuel Orton）醫生和語言病理學家李·特拉維斯（Lee Travis）提出，口吃是兩個腦半球互相競争的結果。但馬圭爾表示：“口吃者的兩個腦半球都很正常。”20世紀90年代，随着先進的腦成像技術的出現，科學家開始能夠揭示口吃者與其他人的神經學差異。1995年，馬圭爾和同僚利用正電子發射斷層掃描（PET）掃描了4名口吃者的大腦，發表了第一份關于口吃的PET研究報告。他們發現，口吃者語言區域中的神經活動會持續下降。而其他小型的早期研究發現，口吃患者紋狀體（striatum）中的多巴胺水準會升高，這是大腦獎賞回路中的一個關鍵部分。

基于這些工作，研究人員測試了能阻斷多巴胺受體的抗精神病藥物對口吃者的治療效果，發現這些藥物能改善一些口吃者表達的流暢性，但它們也可能帶來嚴重的副作用，如導緻帕金森病。盡管如此，仍有許多懷疑者認為口吃和大腦毫無關系。馬圭爾回憶說，上世紀90年代末，當他在一次科學會議上提出口吃是一種大腦疾病時，“我有點像是被噓下了台”。

在最新的研究中，科學家通過高科技掃描器和複雜的分析技術，證明早期那些研究人員的發現是正确的。對大多數人來說，語言主要由左腦負責。相比于不口吃的成年人，在患有口吃的成年人的左腦中，支援語言産生的區域的活動水準較低，而右腦的活動水準反而較高。例如，牛津大學的認知神經科學家凱特·沃特金斯（Kate Watkins）發現，口吃者在說話時，大腦左半球靠近語言區的腹側前運動皮層（ventral premotor cortex）并不會被激活。沃特金斯等人發現，口吃者和正常人在這個神經區域上存在結構差異，該區域位于連接配接聽覺和運動控制區域的白質纖維束的正上方。白質由神經元的軸突組成，是由神經元胞體發出的、能傳遞神經沖動的細長突起。沃特金斯說：“它為神經元之間的信号傳遞提供了條件。”

神經元之間的交流需要神經沖動到達的時間十分準确。為了實作這一點，軸突會被髓鞘包裹，這是一種加速神經沖動傳遞的脂質。髓鞘完好的軸突束會通常沿同一方向傳遞神經沖動，就像芹菜莖中的纖維。但是，科學家通過彌散權重成像（diffusion-weighted imaging）掃描口吃者的大腦，發現他們大腦中的軸突很可能是交錯的。

除此之外，神經遞質應該像水沿着平行的纖維流經芹菜一樣，穿過白質束。在大腦掃描圖譜中，這種神經信号的傳遞能通過一個參數——各向異性分數（fractional anisotropy，FA）——來量化。當FA值越高，白質組織越緊密。在口吃者中，這個白質束的FA值一直較低。沃特金斯懷疑，大腦中原本能獲得由白質束提供的神經信号的區域，有時并不會接收到資訊，是以不會被激活。（在口吃者中，其他一些白質束，例如連接配接大腦半球的胼胝體，也存在類似的缺陷。）

從大腦功能上講，口吃者的一個神經通路——大腦皮層-基底神經節-丘腦環路（cortico-basal ganglia-thalamocortical loop）——似乎存在缺陷，這也是大腦整合聽覺、語言和運動神經信号的基礎結構。顧名思義，該通路能将大腦深處的結構，包括丘腦和基底神經節紋狀體，與大腦表層的皮層中的各個區域連接配接起來。美國密歇根大學的神經科學家張秀恩（SooEun Chang）說：“說話是人類進行的最複雜的運動行為之一。它依賴于神經回路和肌肉之間毫秒級的協調。除此之外，這個神經回路能使多種運動模式順利、及時地啟動。”

目前還不清楚這個回路被破壞的确切原因，但即使是一些細微的差錯也可能導緻說話變得不流暢。“一切都在指向基底神經節，它是這個過程的關鍵所在，”馬圭爾說，“如果在這條神經通路上有任一過程被幹擾，就會導緻口吃症狀。”

諸如此類的大腦差異可能是口吃産生的根源；或者說，可能是大腦為了試圖适應口吃，而産生的補償性變化。為了分辨上述因果關系，張秀恩跟蹤調查了250多名口吃的兒童：從3歲開始，持續跟蹤至少4年。其中有些孩子能從口吃中恢複，但有些不會。

2017年，張秀恩和同僚報告，與不口吃的兒童相比，口吃的兒童連接配接聽覺和運動區域的左腦白質的完整性存在缺陷。但在康複的兒童中，随着時間推移，白質會逐漸恢複完整性。張秀恩說：“在康複的兒童中，這一區域的白質會逐漸變得完整且趨于正常；而在長期口吃的兒童，這種情況并沒有得到改善，甚至會變得更糟。”

她發現，無論是口吃的成人還是兒童，他們的左腦都會存在缺陷。到目前為止，這種現象在成年的口吃者中普遍存在。她還發現了他們的右腦過度活躍，這是一種後期才會出現的适應性變化。張秀恩認為，最重要的問題是，在一開始是否存在一種可檢測的差異，能用來區分日後可恢複正常的兒童和長期口吃的兒童。她說：“盡早獲得這個客觀的檢測标準是至關重要的。”因為這将訓示哪些兒童長期出現口吃的風險更高。

基因的影響

在很大程度上，患口吃的風險會通過家族DNA遺傳。一些對雙胞胎和收養的兒童的研究表明，42%~85%的口吃風險與基因有關。一項研究顯示，如果雙胞胎之一患有口吃，對于同卵雙胞胎，另一人也患口吃的比例是63%；而在異卵同性雙胞胎中，這一比例隻有19%。其他的患病風險還包括環境因素（這種非基因因素的影響展現在，在部分同卵雙胞胎中，隻有其中一人患有口吃）。盡管有些環境因素可以與遺傳傾向相結合，但目前，我們并不清楚這些環境因素究竟是什麼。

得益于美國耳聾和其他交流障礙研究所（National Institute on Deafness and Other Communication Disorders）的遺傳學家丹尼斯·德雷納（Dennis Drayna）大約在20年前開始的研究，一些和口吃相關的基因已經被确認。德雷納去過巴基斯坦，在那裡近親結婚較為常見，這種做法會在整個家族内增強某些基因的影響（特别是有害基因）。德雷納說：“我很容易找到擁有很多口吃者的大家庭。”

2010年，德雷納和同僚們報告了3個口吃基因。其中之一是基因GNPTAB的一個突變體，這種基因曾在一種與口吃完全無關的嚴重的遺傳疾病中被發現；另外兩個分别是基因GNPTG和NAGPA的突變體。随後，德雷納收到一個來自喀麥隆的男性在網上詢問的問題。他想知道，他所在的大家庭的口吃發病率為什麼會如此之高：在71個家庭成員中，有33人患有口吃。通過對他們的研究，德雷納找到了第4個口吃基因AP4E1。（目前關于第5個口吃基因的報告還未發表。）德雷納說，這些基因隻導緻了總口吃人數中20%~25%的人患病。口吃較高的家族流行率也表明還有更多的基因有待發現，為了尋找這些基因，由澳洲科學家上司、22個研究小組參與的聯盟正在對口吃人群進行一項新的全基因組關聯分析（GWAS）。

目前發現的所有基因都與細胞内的物質運輸或者分子運輸有關。在2019年的一項研究中，德雷納和同僚發現，存在基因GNPTAB（其表達的蛋白參與合成一些新的酶，這些酶會被轉移到溶酶體中）突變的小鼠在發聲過程中會有異常長的暫停，類似于口吃。他們發現這些小鼠的星形膠質細胞存在缺陷，這類細胞廣泛存在于連接配接兩個腦半球的白質束中。一些和溶酶體功能相關的、有助于清除廢物的基因的突變，有可能将口吃出現的遺傳學和神經科學基礎聯系起來。

終止污名化

口吃的出現存在遺傳學因素，并不意味着它無法得到治療。最新的研究已經為治療口吃提供了可能。一些藥理學方法正在逐漸完善。馬圭爾和同僚們認為，利用能降低特定神經回路中多巴胺活性的藥物（例如抗精神病藥物）來治療口吃，是迄今為止最有潛力的一種方法。馬圭爾已經成功測試了利培酮、奧氮平和魯拉西酮，這些藥物都能減輕口吃的嚴重程度。不過目前，它們都未獲得美國食品和藥物監督管理局（FDA）的準許。不幸的是，這些藥物會有很大的副作用，如導緻體重增加和運動障礙。盡管如此，包括馬圭爾在内的很多人還是會使用這類未經審批的藥物。

馬圭爾目前正在上司一項更大規模的随機臨床試驗，對一種名為依考匹泮（Ecopipam）的藥物進行測試。一些研究曾測試了該藥物治療抽動穢語綜合征（Tourette's Syndrome）的效果。不同于以往的藥物，依考匹泮的靶點是一組不同的多巴胺受體。一項小規模試點研究顯示，該藥物能改善口吃者的語言流暢性和生活品質，且沒有明顯的副作用。但是，即使是被FDA準許用于治療口吃的藥物，也無法對每位口吃者都有效。馬圭爾說：“我們的下一步是進行個性化治療，弄清楚每個口吃者到底經曆了什麼。我們現在知道，口吃并非隻有一種症狀。”

用溫和的電流刺激大腦也是一項很有潛力的療法。在牛津大學，沃特金斯将無創經顱刺激和已知的改善語言流暢度的方法相結合，比如讓一群人一起朗讀，或者讓人們跟着節拍器的節奏說話。這些技巧已經被證明可以暫時提高口吃者的語言流暢度，其原因可能是外部的暗示促使口吃者開始說話。沃特金斯團隊發現，在接受聯合治療的患者中，講話時出現重複、延長音節或其他口吃特征的比例從12%下降到了8%。但是，在沒有接受大腦刺激的對照組中，這個比例沒有變化。雖然這項研究的規模很小、持續時間也隻有5天，但從目前的效果來看，這些治療或許能取得較好的效果。

在口吃治療中加入腦刺激可以提升治療的效果。沃特金斯說：“我們通過電刺激鞏固這條通路，使其更有效地運作。”現在，許多口吃者隻能接受傳統的語言障礙矯正。這些技巧通常包括練習演講、學習如何有效與口吃者進行交流。語言障礙矯正可能非常有效，但是效果不一定持久。大多數口吃者會在某個時候回到以前的狀态。

由于人們逐漸認識到口吃的真相，再加上文化意識的改變，近年來，治療口吃的目标已經從試圖根除口吃轉變為讓口吃變得更容易接受和控制。亞魯斯說：“很大一部分工作與适應有關。”他把這比作學習滑冰。當你第一次穿上冰刀鞋踏上冰面時，你會踉踉跄跄，感覺自己随時要滑倒。但當你學會忍受這種随時會滑倒的感覺時，也就能更熟練地應對。他表示：“你可以說，當口吃症狀出現時，我知道該做什麼，這樣你就能更熟練地應對口吃。”

這種治療重心的轉變受到了大家的歡迎。54歲的凱瑟琳·莫羅尼（Catherine Moroney）是美國航空航天局（NASA）噴氣推進實驗室的大氣實體學家和軟體工程師。她說，當她還是個孩子時，“我基本無法讓别人了解我”。語言障礙矯正在很大程度上提高了她的語言流利程度，但這隻是暫時的。完成治療時，她正在學習一門困難的實體學位課程。壓力和焦慮不會導緻口吃，但會讓她的口吃症狀變得更糟。

相比于過去，莫羅尼現在的口吃症狀減輕了很多。她正在研究雲層及其在氣候系統中的作用，幸運的是，她的上司隻關心她的工作品質。現在，她也在服用抗精神病藥奧氮平。“這隻是為了讓我的日常生活變得簡單一點。”但是，真正改變莫羅尼生活的是，她加入了她所說的“我的口吃家庭”。“這可能有違直覺，但世界上最嘈雜的地方是一場隻有口吃者參與的會議，”她笑着說，“沒人會閉嘴。成為多數人是如此自由。”

裡夫斯是美國口吃協會的前主席，也是口吃者自助運動的早期倡導者。語言障礙矯正确實改善了他的語言流暢性，但更重要的是，他的治療師是一位臨床心理學家，他幫助裡夫斯改善了口吃帶來的精神壓力，這一點對裡夫斯的治療至關重要。裡夫斯說：“我學會了一種自己能接受的口吃方式。”

他的口吃并沒有阻止他成為一名獸醫。在裡夫斯少年時去那家動物醫院的3周後，那家醫院的獸醫彼得·馬爾納蒂（Peter Malnati）打電話給他，給他提供了一份工作。裡夫斯高中和大學期間都在這家診所工作，後來他做了50年的獸醫，為小動物診治，其中大部分時間都在得克薩斯州的普萊諾。對現在的他來說，沮喪和尴尬的日子早已一去不複返了。“我還有口吃症狀。我昨天和今天都會口吃，”裡夫斯說，“我希望我明天還會口吃，因為這意味着我還活着。”

（Scientific American中文版《環球科學》授權發表，餘文靜翻譯，李衛君、嶽思琦審校）

莉迪娅·鄧沃斯（Lydia Denworth）