作者：
陳湘磊 濰坊市益都中心醫院血液科
劉大吉 濰坊市益都中心醫院風濕科
本文為作者授權醫脈通釋出，未經允許請勿轉載。
抗磷脂綜合征（APS）是一種獲得性自身免疫性疾病，一般與血栓事件有關，很少發生出血。但APS偶有以出血事件為首發表現，有時也表現為血栓與出血并存。
本文分别從血小闆、凝血因子、微血管和抗凝藥物四個方面入手，對APS出血的原因、機制及治療措施進行探讨。
一、血小闆減少可引起出血
APS患者血小闆減少症的發生機率為20-53%1–3，繼發于系統性紅斑狼瘡的APS患者發生血小闆減少的風險比原發性APS要高出2倍4。大部分APS患者其血小闆減少為輕中度，多在50×109/L以上，僅10%左右的APS患者會發生嚴重的血小闆減少，但這種嚴重的血小闆減少往往與發生彌散性血管内凝血（DIC）、災難性抗磷脂抗體綜合征（CAPS）有關。輕中度血小闆減少一般不會發生有臨床意義的出血；嚴重的血小闆減少，如CAPS相關，可引起出血。
1.發病機制
APS患者血小闆減少的機制主要包括5：
1.病理性增強的血小闆活化和聚集，導緻血小闆血栓形成和血小闆消耗增加；
2.免疫介導的病理性血小闆清除。抗β2GPI通過β2GPI結合到活化的血小闆表面或抗磷脂抗體（aPL）與特定的血小闆膜糖蛋白（GPIB/IX、GPIIb/IIIa、GPIV）直接互相作用，最終導緻血小闆的清除。APL的特殊亞型及其數量可能在血小闆減少的發病機制中起重要作用。這些證據包括抗β2GPI抗體中的IgG類、狼瘡抗凝物（LA）、高滴度的IgG類抗心磷脂抗體（ACL）和三重陽性（指LA、ACL、抗β2GPI同時陽性）的APS在血小闆減少症患者中更為常見；
3.損害巨核細胞的生成來減少血小闆；
4.脾或門靜脈血栓形成後的脾腫大會導緻循環中的血小闆聚集和重新分布；
5.同時合并6有免疫性血小闆減少症（ITP）、藥物引起的血小闆減少症、肝素引起的血小闆減少症、感染相關的血小闆減少症、血栓性微血管病（TMAS）或妊娠相關的血小闆減少。
2.針對性治療
針對血小闆減少症主要有以下治療：一線選擇糖皮質激素，聯合或不聯合靜脈注射免疫球蛋白（IVIG），但IVIG有增加血栓形成的風險。對于治療應答不佳的患者，可以選擇其他免疫抑制劑或免疫調節藥物（氯喹、利妥昔單抗、血漿置換等）或脾切除術。血小闆生成素受體激動劑提升血小闆療效确切，但其安全性，特别是形成血栓的風險尚待進一步明确。
二、凝血因子缺陷也會導緻出血
1.狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征
APS合并出血的患者中，狼瘡抗凝物-低凝血酶原綜合征最為常見7,8，最常發生于兒童或青少年女性，成人偶有報道，最常繼發于系統性紅斑狼瘡或病毒感染，也可繼發于可産生異常免疫球蛋白的淋巴瘤或藥物反應。其出血嚴重程度從無症狀、輕微的皮膚粘膜出血到嚴重的緻命性的胃腸道、泌尿道及中樞神經系統出血。
APS下凝血因子缺陷并非是産生了針對凝血因子的中和抗體。抗磷脂抗體與凝血酶原的磷脂表位産生交叉反應，加速凝血酶原清除，導緻FⅡ活性經常降至20%以下9，但也有可能發生聯合凝血因子缺乏。
主要的治療措施包括停用抗凝藥物，必要時輸注紅細胞及新鮮冰凍血漿、維生素K、抗纖溶藥物等。治療目的在于中止活動性出血、清除導緻FⅡ缺乏的自身抗體，預防血栓事件。糖皮質激素、利妥昔單抗、血漿置換等治療措施可用于自身抗體的清除。
2.血管性血友病因子缺陷
獲得性von Willebrand綜合征（AWS）也可與APS并存。但這種情況往往又同時診斷骨髓增殖性惡性良性腫瘤（MPN）、主動脈瓣狹窄、SLE等與AWS明确相關的疾病。是以，一些研究人員認為，此時APS的發生是用來平衡AWS的出血傾向的。
在血管性血友病因子水準正常後要及時的進行血栓防治，針對AWS的免疫抑制治療聯合血栓預防治療，往往可取得良好的臨床效果。
3.其它凝血因子缺陷
FⅦ、FⅧ、FⅩ和FXI凝血因子缺陷的情況均有病例報道10–12，出血嚴重程度各異。治療上類似于AWS。
三、血栓性微血管病引發出血
1.彌漫性肺泡出血綜合征
彌漫性肺泡出血綜合征是肺微循環的炎性破壞，比較罕見。在患有災難性抗磷脂綜合征（CAPS）時更為常見。
高劑量糖皮質激素是首選治療，聯合用藥優于單藥應用。利妥昔單抗、環磷酰胺效果不錯，嗎替麥考酚酯、硫唑嘌呤效果不佳。在伴有CAPS時可行血漿置換、IVIG治療。
2.腎上腺出血
腎上腺出血較為罕見，在CAPS時相對常見，發生率10-16%13。常因創傷、侵入性操作、感染、停用華法林而誘發。其發生機制考慮與腎上腺有三條供血動脈，一條引流靜脈有關。一旦引流靜脈形成血栓，則很容易發生出血。出血時常伴有腎上腺皮質功能衰竭。
腎上腺出血可能需要激素替代治療，同時防治血栓。除非發生嚴重并且廣泛的全身出血，否則盡量不停用抗凝藥物。
3.災難性抗磷脂綜合征（CAPS）
感染、惡性惡性良性腫瘤、創傷、侵入性操作、潛在自身免疫性疾病的活動、妊娠并發症、口服避孕藥等藥物的應用、停止抗凝或不充分抗凝是CAPS的誘因。病理性補體活化在CAPS中發揮關鍵作用14。CAPS出血原因複雜15,16，主要與血小闆過度活化與消耗導緻繼發性血小闆減少、凝血因子消耗、内皮細胞損傷與失功、TTP樣凝血異常、可發展為DIC。
治療措施包括抑制免疫系統和減少抗磷脂抗體産生，防治血栓事件，治療誘發因素。糖皮質激素、IVIG、血漿置換、環磷酰胺、利妥昔單抗、依庫珠單抗均可用于治療。
四、抗血栓治療誘發出血
抗血栓治療中會發生中樞神經系統出血、胃腸道出血等嚴重不良事件。抗凝劑出血機率在3-6人/100人/年17，抗血小闆制劑的出血機率在3-4人/1000人/年18。使用華法林INR在4.0以上、聯合抗血栓治療、75歲以上的老年人、大出血史（大部分是胃腸道）、惡性惡性良性腫瘤、控制不佳的高血壓、腦白質疏松症、患者依從性差，這些均是發生抗血栓治療相關出血的高危因素19–21。
五、總結
出血是APS罕見且往往比較嚴重的合并症。其原因與血小闆減少、獲得性凝血因子缺乏（主要是低凝血酶原）、血栓性微血管病、抗血栓治療不良反應（主要是華法林）等因素有關。出血的管理富有挑戰性，需要平衡止血與抗血栓之間的關系。控制出血，同時祛除出血原因是治療的關鍵。
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