作者：
陈湘磊 潍坊市益都中心医院血液科
刘大吉 潍坊市益都中心医院风湿科
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抗磷脂综合征（APS）是一种获得性自身免疫性疾病，一般与血栓事件有关，很少发生出血。但APS偶有以出血事件为首发表现，有时也表现为血栓与出血并存。
本文分别从血小板、凝血因子、微血管和抗凝药物四个方面入手，对APS出血的原因、机制及治疗措施进行探讨。
一、血小板减少可引起出血
APS患者血小板减少症的发生概率为20-53%1–3，继发于系统性红斑狼疮的APS患者发生血小板减少的风险比原发性APS要高出2倍4。大部分APS患者其血小板减少为轻中度，多在50×109/L以上，仅10%左右的APS患者会发生严重的血小板减少，但这种严重的血小板减少往往与发生弥散性血管内凝血（DIC）、灾难性抗磷脂抗体综合征（CAPS）有关。轻中度血小板减少一般不会发生有临床意义的出血；严重的血小板减少，如CAPS相关，可引起出血。
1.发病机制
APS患者血小板减少的机制主要包括5：
1.病理性增强的血小板活化和聚集，导致血小板血栓形成和血小板消耗增加；
2.免疫介导的病理性血小板清除。抗β2GPI通过β2GPI结合到活化的血小板表面或抗磷脂抗体（aPL）与特定的血小板膜糖蛋白（GPIB/IX、GPIIb/IIIa、GPIV）直接相互作用，最终导致血小板的清除。APL的特殊亚型及其数量可能在血小板减少的发病机制中起重要作用。这些证据包括抗β2GPI抗体中的IgG类、狼疮抗凝物（LA）、高滴度的IgG类抗心磷脂抗体（ACL）和三重阳性（指LA、ACL、抗β2GPI同时阳性）的APS在血小板减少症患者中更为常见；
3.损害巨核细胞的生成来减少血小板；
4.脾或门静脉血栓形成后的脾肿大会导致循环中的血小板聚集和重新分布；
5.同时合并6有免疫性血小板减少症（ITP）、药物引起的血小板减少症、肝素引起的血小板减少症、感染相关的血小板减少症、血栓性微血管病（TMAS）或妊娠相关的血小板减少。
2.针对性治疗
针对血小板减少症主要有以下治疗：一线选择糖皮质激素，联合或不联合静脉注射免疫球蛋白（IVIG），但IVIG有增加血栓形成的风险。对于治疗应答不佳的患者，可以选择其他免疫抑制剂或免疫调节药物（氯喹、利妥昔单抗、血浆置换等）或脾切除术。血小板生成素受体激动剂提升血小板疗效确切，但其安全性，特别是形成血栓的风险尚待进一步明确。
二、凝血因子缺陷也会导致出血
1.狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征
APS合并出血的患者中，狼疮抗凝物-低凝血酶原综合征最为常见7,8，最常发生于儿童或青少年女性，成人偶有报道，最常继发于系统性红斑狼疮或病毒感染，也可继发于可产生异常免疫球蛋白的淋巴瘤或药物反应。其出血严重程度从无症状、轻微的皮肤粘膜出血到严重的致命性的胃肠道、泌尿道及中枢神经系统出血。
APS下凝血因子缺陷并非是产生了针对凝血因子的中和抗体。抗磷脂抗体与凝血酶原的磷脂表位产生交叉反应，加速凝血酶原清除，导致FⅡ活性经常降至20%以下9，但也有可能发生联合凝血因子缺乏。
主要的治疗措施包括停用抗凝药物，必要时输注红细胞及新鲜冰冻血浆、维生素K、抗纤溶药物等。治疗目的在于中止活动性出血、清除导致FⅡ缺乏的自身抗体，预防血栓事件。糖皮质激素、利妥昔单抗、血浆置换等治疗措施可用于自身抗体的清除。
2.血管性血友病因子缺陷
获得性von Willebrand综合征（AWS）也可与APS并存。但这种情况往往又同时诊断骨髓增殖性肿瘤（MPN）、主动脉瓣狭窄、SLE等与AWS明确相关的疾病。因此，一些研究人员认为，此时APS的发生是用来平衡AWS的出血倾向的。
在血管性血友病因子水平正常后要及时的进行血栓防治，针对AWS的免疫抑制治疗联合血栓预防治疗，往往可取得良好的临床效果。
3.其它凝血因子缺陷
FⅦ、FⅧ、FⅩ和FXI凝血因子缺陷的情况均有病例报道10–12，出血严重程度各异。治疗上类似于AWS。
三、血栓性微血管病引发出血
1.弥漫性肺泡出血综合征
弥漫性肺泡出血综合征是肺微循环的炎性破坏，比较罕见。在患有灾难性抗磷脂综合征（CAPS）时更为常见。
高剂量糖皮质激素是首选治疗，联合用药优于单药应用。利妥昔单抗、环磷酰胺效果不错，吗替麦考酚酯、硫唑嘌呤效果不佳。在伴有CAPS时可行血浆置换、IVIG治疗。
2.肾上腺出血
肾上腺出血较为罕见，在CAPS时相对常见，发生率10-16%13。常因创伤、侵入性操作、感染、停用华法林而诱发。其发生机制考虑与肾上腺有三条供血动脉，一条引流静脉有关。一旦引流静脉形成血栓，则很容易发生出血。出血时常伴有肾上腺皮质功能衰竭。
肾上腺出血可能需要激素替代治疗，同时防治血栓。除非发生严重并且广泛的全身出血，否则尽量不停用抗凝药物。
3.灾难性抗磷脂综合征（CAPS）
感染、恶性肿瘤、创伤、侵入性操作、潜在自身免疫性疾病的活动、妊娠并发症、口服避孕药等药物的应用、停止抗凝或不充分抗凝是CAPS的诱因。病理性补体活化在CAPS中发挥关键作用14。CAPS出血原因复杂15,16，主要与血小板过度活化与消耗导致继发性血小板减少、凝血因子消耗、内皮细胞损伤与失功、TTP样凝血异常、可发展为DIC。
治疗措施包括抑制免疫系统和减少抗磷脂抗体产生，防治血栓事件，治疗诱发因素。糖皮质激素、IVIG、血浆置换、环磷酰胺、利妥昔单抗、依库珠单抗均可用于治疗。
四、抗血栓治疗诱发出血
抗血栓治疗中会发生中枢神经系统出血、胃肠道出血等严重不良事件。抗凝剂出血概率在3-6人/100人/年17，抗血小板制剂的出血概率在3-4人/1000人/年18。使用华法林INR在4.0以上、联合抗血栓治疗、75岁以上的老年人、大出血史（大部分是胃肠道）、恶性肿瘤、控制不佳的高血压、脑白质疏松症、患者依从性差，这些均是发生抗血栓治疗相关出血的高危因素19–21。
五、总结
出血是APS罕见且往往比较严重的合并症。其原因与血小板减少、获得性凝血因子缺乏（主要是低凝血酶原）、血栓性微血管病、抗血栓治疗不良反应（主要是华法林）等因素有关。出血的管理富有挑战性，需要平衡止血与抗血栓之间的关系。控制出血，同时祛除出血原因是治疗的关键。
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