押注那個菌株！百億基金豪賭合成生物“細胞夢工廠”

文 | 海若鏡

“去年融資熱起來以後，國内冒出來100多家合成生物學公司，這裡面肯定有很多已經存在的公司，像以前做工業酶、原料藥的，或者做玻尿酸的，現在加上了合成生物的标簽。可能到了期望膨脹階段吧，”一位VC投資人講道。他2019年投資的合成生物學企業估值已經漲了20多倍，那時候火的品類還是大麻素CBD。

通過工程化的方法編碼基因、改造生物，合成生物學，被認為是“第三次生物科技革命”、“引領産業變革的颠覆性技術”。有券商和投資機構認為，目前合成生物的“發展奇點已現”，“技術拐點到來”，其可以應用的領域——新藥、新材料、新能源、新消費等，個個都是令人興奮的大市場。

高瓴、紅杉、鼎晖、元生等一線基金頻頻出手，投資多家合成生物學公司；碳中和的時代背景下，“國”字頭的混改基金（中國國有企業混改基金）更是在生物可降解材料PHA賽道，斥資數億元，同時領投兩家競品：藍晶微生物和微構工場。

2021年-2022年3月，部分合成生物學公司融資情況

2022年開年至今，據36氪不完全統計，國内就有13家合成生物學公司宣布完成融資。合成生物學媒體SynbioBeta資料顯示：2021年，合成生物學初創公司總共獲得投資近180億美元，是自2009年至今投資趨勢最好的一年。

這一領域，走在前面的美國明星公司Amyris、Zymergen，分别押寶生物燃料、柔性螢幕兩個品類，但都在“規模化量産“一步折戟，股價暴跌。有了前車之鑒，國内的投資人們在挑選項目時，格外在意兩點：企業選擇的品類，是否有廣闊市場和應用的剛需；工藝放大能力，能否支撐菌株從試驗台的孔闆，一步步走向1升、10升、1000升、甚至萬升的量産發酵罐。

造物基本盤：找到并改造那個菌株

在一次行業論壇上，藍晶微生物聯合創始人張浩千講到：合成生物學這個詞比較難了解，“工程生物學”則更好地概括了這一概念。

何為工程化？北京大學教授、中科院院士歐陽颀這樣科普：“就是你的設計和生産應該要能分開，其标志，就是你的理論能夠定量地預測你所設計的東西的行為，什麼樣的input就一定有什麼樣的output。你的預測能力越高，設計能力越強，就越可以放心地把設計藍圖放到生産工廠中的房間，按這個計劃生産一定沒有問題。”

複雜的生物系統中，實作“定量預測設計物的行為、可控制的input-output”，是合成生物學正在追求的方向。目前，DNA測序、DNA合成、基因編輯工具（以CRISPR/Cas9為代表）不斷革新，讓合成能力飛速提升；但生物體内，生化反應的通路和調控機制十分複雜，還有衆多未破解的作用機制。這使得生物工程設計的能力依然有限，通過理性設計+人工實驗，隻能夠調控一部分生物學反應，是以，大規模篩選和試錯，是目前合成生物學研究的重要方法。

與程式設計相似，合成生物學的路徑也是“設計-合成（編碼）-測試-學習”（DBTL），對改造後的菌株進行測試，然後不斷修正微觀層面“細胞工廠”裡的設計，合成、再測試、學習資料，直到篩選出符合要求的菌株。

這個菌株往往被稱為“底盤細胞”，底盤細胞的選擇和優化，是合成生物學鍊條上的核心步驟，也是與科學家和基礎研究密不可分的環節。基于底盤細胞，合成平台分子；以平台分子為基本元件，通過體内調整代謝通路或體外催化，以合成更多、更複雜的目标分子和材料。

那麼，如何看懂一個菌株、并了解改造它的過程？上述投資人比喻，就像網際網路的創業項目，通過相應的算法思路，就能判斷産品功能能否實作，投資人通常不需要去看底層代碼。合成生物學裡，菌株的設計思路有通用範式、可以發表出來、被了解；小試、中試結果出來後，目标物的産量、性能等也有宏觀名額去評價。

與網際網路投資相似，“投人”的邏輯依然适用，去年底高瓴張磊談及已投資了十幾家合成生物學公司，特别提到“讓科學家站C位”。海外的麻省理工學院、伯克利、劍橋等都有合成生物學的發展沃土，國内相關科研開始時間與國際相仿，北大、清華、複旦、中科院、深圳先進院等都有合成生物學的領軍學者和實驗室。

除了高校的科班培養外，由麻省理工學院創辦的合成生物學學術大賽iGEM（國際基因工程機器大賽），也為行業培養選拔了大量的産業界和學術界人才。目前在國内，藍晶微生物、小熊貓生物（尋竹生物）、未名拾光、态創生物等合成生物學公司的創始人，都曾參加過iGEM的比賽，這一賽事也成為合成生物學人才的“練兵場”。

合成出來，能不能批量生産、銷售？

海内外名校出身的青年才俊們，無疑是合成生物學“造物”的生力軍；不過随着産品線進入中試、量産階段，有幾十年發酵管理經驗的工廠廠長，成為合成生物學企業引進的對象。生物制造的全流程，涉及基因工程、生物工程（發酵工藝）、生物化工（分離純化等）、生物高分子材料聚合與改性，創新鍊條和周期很長，是資本、技術雙重密集的行業。

在菌株改造、細胞培養工藝過程中，普遍存在的“scale-down”難題。從實驗室的培養皿、到萬噸生産體量的工廠，發酵罐體積變化不隻是反應容器的改變，也意味着局部代謝物積累、流場環境等發生變化。是以在1L的小罐裡，按“預期”生長的菌株，到了10L的罐子裡，可能就會失控，需要重新開始“設計-合成-測試-學習”（DBTL）的循環。

合成生物學的研發過程裡，試錯越快、效率越高，優勢就越大。是以，高通量的篩選成為企業一項關鍵能力。海外合成生物三巨頭中的Amyris、Ginkgo Bioworks，國内科創闆上市公司凱賽生物都搭建了高通量、自動化、資料化的篩選系統，以縮短從菌株改造到能實作量産的研發周期。

2021年Ginkgo Bioworks的總收入達到3.14億美元，靠提供平台亮點就在于其“生命鑄造廠”高度自動化的工作模式和代碼庫（生物資料資産），它的第一代自動化鑄造廠每月可執行多達1.5萬個自動化實作，Biowork2提高裝置內建和小型化程度後，效率又提高了6倍。

國内合成生物學企業凱賽生物，2021年營收約22億元，淨利潤6億元，是為數不多地實作從菌株改造到工業品規模化生産銷售的企業。其也利用線上傳感器技術，采集生物代謝過程各種生理參數，進行大資料分析，實施智能化控制過程，将長鍊二進制酸的發酵反應逐漸放大，并實作産品成本和品質的穩定。不過具有高通量、自動化的篩選平台隻是成功的一部分，選擇合适的合成物品類，對公司而言也至關重要。

美國Amyris是合成生物學高通量工程系統的開山鼻祖，它們建構的原料法尼烯（一類用途極多的中間化合物），曾被認為是量産生物燃料、替代石油的新希望。但在巴西建設的萬噸工廠拔地而起後，scale-down的問題暴露出來：此前的發酵工藝“水土不服”，達不到預期的産量和低成本，價格降不下去，疊加全球油價下跌，迅速拖垮了公司的現金流。

幸而，Amyris調整法尼烯的開發方向：高附加值的精細化工品，典型如美妝原料角鲨烯、代糖、大麻素等。在國内也有多家公司選擇主打消費品的開發道路，如未名拾光選擇合成膠原蛋白、态創生物、百葵銳生物等開發的多肽類原料，上市公司華熙生物、華東醫藥等也嘗試通過合成生物技術開發透明質酸等。

精細化工品往往單價較高，市場售賣往往以“克”為機關，公斤級的産量就可能為公司帶來銷售和現金流。相比于生産大宗商品材料（生物燃料、生物可降解塑膠等）的合成生物公司，做精細化工品所面臨的下遊工程擴産難題相對較少。

但通過生物發酵，要保證各批次産品的品質穩定、一緻，考驗着團隊的工藝把控能力，畢竟與下遊廠商持續供貨合作，僅靠樣品并不夠。自帶下遊管道、銷售資源的團隊，更容易把生物制造的産品賣出去；不過前有做空機構控訴Ginkgo（美國合成生物三巨頭之一）關聯交易的案例，評估合成生物公司銷售收入時，考慮其對關聯方的依賴程度，頗為關鍵。

目前，合成生物學的底層技術已經積累到了一定程度，工業上哪種菌株産生目标分子的效率更高，這一點是可以推測的，是以很多企業不再局于實驗室思維，選擇從市場需求出發拓展品類、尋找技術路徑。

“碳中和”的時代需求為合成生物學企業提供了外部契機，在原料處理、生産運作和産品使用等單獨節點，都能通過合成生物實作碳中和。在碳排放成為可交易的要素後，下遊廠商也更有動力選擇合成生物材料、并為之付費。

融合了BT（生物技術）、IT的合成生物學賽道上，盡管相比于海外一流公司，中國企業仍然處在追趕的位置，但與之差距正在快速縮小。在人工智能和大資料等新技術推動下，合成生物學将賦予人類更強的“改造自然，利用自然”的能力，面對超能力的吸引，一線投資機構仍在尋找優質标的，合成生物的創業者們也在繼續湧現、前行。

（如有合成生物學公司、線索尋求報道，歡迎與作者聯系，微信：hairuojing001）