酸奶是一種老少皆宜的飲品，我們喜歡喝酸奶，不僅因為它酸酸甜甜的口感，也因為它有益于健康。的确，酸奶中含有的益生菌——主要是乳酸菌和雙歧杆菌——對人體的健康有廣泛的促進作用，包括刺激粘膜免疫、抑制有害細菌的生長、支援腸道維生素産生、增強免疫力等等[1]。而近年來，益生菌與癌症預防和治療之間的關系則越來越受到人們的關注。
多喝酸奶，預防癌症
2018年，大陸研究者收集了截至2018年7月所有關于發酵乳制品攝入量和癌症風險之間關系的可用研究，最終将61項符合标準的研究納入荟萃分析，共綜合超過190萬名研究受試者和接近4萬例癌症患者的資料，發現酸奶的攝入量顯著減少了膀胱癌（OR = 0.68；95%置信區間： 0.62～0.75）和結直腸癌（OR=0.83；95%置信區間：0.79-0.88）的患病風險[2]。
另外一項研究單獨評估了膳食纖維攝入量和酸奶飲用量與肺癌風險的關系，這項彙總性分析包括10個前瞻性隊列，囊括1 445 850名成年人，研究開展的橫跨美國、歐洲和亞洲，中位随訪時間為8.6年，随訪期間，總共18 822人患上肺癌。研究結果顯示，膳食纖維和酸奶的攝入量均和肺癌風險呈現負相關，而且兩者具有協同作用，即攝入較多膳食纖維又飲用較多酸奶的人群相比于攝入較少纖維且根本不飲用酸奶的人群患肺癌的機率降低了30%以上[3]。
腸道微生物影響免疫治療療效
除了能夠降低患癌風險外，飲用酸奶也許可以提高惡性良性腫瘤免疫治療的療效。
已有研究證明，對免疫檢查點抑制劑的原發性耐藥可以歸因于腸道微生物組成的異常。研究人員使用廣譜抗生素氨苄青黴素+黏菌素+鍊黴素處理接受免疫檢查點抑制劑治療的肉瘤小鼠和黑色素瘤小鼠模型，發現廣譜抗生素明顯影響了免疫檢查點抑制劑的療效[4]。
圖1 抗生素影響免疫檢查點抑制劑療效
接下來這項研究評估了廣譜抗生素對臨床惡性良性腫瘤患者接受抗PD-1/PD-1抗體治療療效的影響，發現使用廣譜抗生素會明顯縮短經治患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），提示菌群失調可能影響免疫檢查點抑制劑的治療效果。而把對免疫檢查點抑制劑有反應的患者糞便微生物菌群移植到無菌小鼠或抗生素處理的小鼠體内，能夠顯著改善PD-1阻斷劑的抗惡性良性腫瘤作用，而無反應者的糞便則無此功效。
飲用酸奶或可提高免疫治療療效
既然改變腸道菌群就能影響免疫治療的效果，那麼酸奶中的益生菌到達腸道之後是否可以提高免疫治療的療效呢？
近日，一項由美國科學家領銜的研究指出，一種活菌産物CBM588可以通過腸道微生物調節晚期腎細胞癌免疫治療的療效，這項研究以Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial為題發表在權威醫學期刊Nature Medicine上[5]。
聯用納武利尤單抗（nivolumab，PD-1抑制劑）和伊匹單抗（ipilimumab，CTLA-4抑制劑）的雙重免疫檢查點抑制劑療法已經成為臨床上治療轉移性腎細胞癌的一線方案，然而，該療法對絕大部分患者并無效果，甚至有大約20%的患者在采用該療法治療後疾病反而會立即加重，是以采取一些方法加強免疫治療的療效是非常有必要的，這一次，研究者将目光轉向了腸道微生物。
活菌産物CBM588含有丁酸梭菌，這是一種能夠産生丁酸的厭氧芽孢杆菌。在本項研究中，研究者設計了一項随機研究，前瞻性地測試了CBM588在接受納武利尤單抗和伊匹單抗治療的轉移性腎細胞癌患者中的作用。這項研究總共納入30例患者，中位年齡為66歲，72%的患者為男性，患者以2:1的比例随機分組，分别接受CBM588+納武利尤-伊匹單抗聯合治療以及僅使用納武利尤-伊匹單抗治療。
截至2021年4月15日，對患者的平均随訪時間為12.2個月，此時，12例患者仍然在接受治療，24例患者仍然活着。研究結果顯示，聯用CBM588組PFS顯著長于對照組（12.7個月 vs. 5個月）。其中，11例接受聯合治療的患者（58%）取得了部分緩解（PR），而對照組僅有2例（20%）達到部分緩解，兩組之間存在顯著性差異。CBM588組共有74%的患者觀察到惡性良性腫瘤靶向病竈減少，79%的患者病情得到控制（PR + SD），而對照組僅有50%的患者靶病竈縮小，40%的患者病情得到控制。
在安全性方面，兩組的資料相近，50%的對照組患者和52%的CBM588組患者發生3級或4級不良反應，包括疲勞、皮疹、腎上腺皮質功能不全等，沒有發生與治療相關的死亡。
圖2 CBM588延長晚期腎細胞癌患者生存期
對腸道微生物的分析發現，接受CBM588治療并且對治療有反應的患者糞便樣本中雙歧杆菌顯著增加。
有趣的是，在對照組中，有一例患者提到自己長期服用含有雙歧杆菌的酸奶，在研究中，這例患者對免疫治療顯示出了最強的應答，惡性良性腫瘤縮小了82%。
這項研究提示，CBM588可以通過增加雙歧杆菌的豐度而提高免疫治療的反應，雖然這項研究存在樣本量小，缺乏安慰劑對照、缺乏長期随訪資料等缺點，但研究的結果仍然具有重要意義，證明了活菌産品可能會增加免疫檢查點抑制劑的活性，而且沒有明顯的安全隐患，為将來更多益生菌和更多癌種的相關研究奠定了基礎。
總之，綜合多項研究的結果來看，飲用酸奶補充某些特定的益生菌确實對于抗癌防癌具有一定的積極意義，但飲用還是要适度。
參考文獻：
1.Vinusha KS, Deepika K, Johnson TS, Agrawal GK, Rakwal R. Proteomic studies on lactic acid bacteria: A review. Biochem Biophys Rep 2018;14:140-8.
2.Zhang K, Dai H, Liang W, Zhang L, Deng Z. Fermented dairy foods intake and risk of cancer. International journal of cancer 2019;144:2099-108.
3.Yang JJ, Yu D, Xiang YB, et al. Association of Dietary Fiber and Yogurt Consumption With Lung Cancer Risk: A Pooled Analysis. JAMA oncology 2020;6:e194107.
4.Routy B, Le Chatelier E, Derosa L, et al. Gut microbiome influences efficacy of PD-1-based immunotherapy against epithelial tumors. Science (New York, NY) 2018;359:91-7.
5.Dizman N, Meza L, Bergerot P, et al. Nivolumab plus ipilimumab with or without live bacterial supplementation in metastatic renal cell carcinoma: a randomized phase 1 trial. Nature medicine 2022.
作者 |殷其雷
來源 | 健康界惡性良性腫瘤前線